Fatores clínicos que influenciam a dose de radiação de células imunes circulantes durante a radioterapia para câncer de pulmão de pequenas células

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para avaliar os efeitos da radioterapia nos linfócitos do sistema imunológico no câncer de pulmão de pequenas células.

Resumo

O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) tem recebido atenção significativa devido à sua alta malignidade, propensão a metástases à distância e mau prognóstico. A radioterapia continua sendo a base do tratamento para o câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (LS-SCLC). No entanto, os desfechos com radioterapia isolada ou em combinação com quimioterapia permanecem abaixo do ideal. A radioterapia pode induzir linfopenia irradiando diretamente órgãos hematopoiéticos ou destruindo linfócitos circulantes maduros, levando à imunossupressão e, consequentemente, diminuindo a eficácia terapêutica. O modelo de dose estimada de radiação para células imunes (EDRIC) integra fatores como hemodinâmica, radiossensibilidade de linfócitos e capacidade de proliferação. Este estudo emprega o modelo EDRIC com aprimoramentos para calcular a dose de radiação de células imunes circulantes. Ao utilizar a metodologia EDRIC, o estudo explora a correlação entre EDRIC e tamanho alvo do tumor, dose pulmonar média, dose cardíaca média, características clínicas e linfocitopenia do sangue periférico durante a radioterapia para LS-SCLC, com o objetivo de informar estratégias personalizadas de tratamento do paciente.

Este estudo analisou dados de 64 pacientes com LS-SCLC que atenderam aos critérios de inclusão no Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia de janeiro de 2023 a janeiro de 2024, todos os quais receberam radioterapia convencional torácica radical fracionada. A contagem de linfócitos foi registrada nos seguintes momentos: antes da radioterapia, no menor valor observado durante a radioterapia, no final da radioterapia e um mês após a radioterapia. Os dados dosimétricos, incluindo doses médias de pulmão, coração e corpo, foram extraídos do sistema de planejamento do tratamento, e o EDRIC circulante foi calculado usando esse modelo. A relação entre os valores de EDRIC e os resultados terapêuticos foi analisada. No LS-SCLC, o modelo EDRIC prevê efetivamente a redução da contagem de linfócitos, correlacionando-se com o volume alvo de planejamento (PTV; cm³), estágio TNM e a porcentagem de encolhimento da lesão-alvo. Após a radioterapia, houve uma diminuição significativa na contagem de linfócitos do sangue periférico, com maiores valores de EDRIC indicando redução mais pronunciada de linfócitos.

Introdução

O câncer de pulmão continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, com o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) compreendendo 13%-17% dos casos ^1,2. O CPPC é caracterizado por um alto grau de malignidade e uma propensão a metástases precoces à distância, muitas vezes levando a diagnósticos em estágio avançado e mau prognóstico. Os avanços na tecnologia médica e uma compreensão mais profunda das características biológicas do CPPC destacaram o valor potencial da radioterapia em seu tratamento. No entanto, os desfechos com radioterapia isolada ou em combinação com quimioterapia permanecem abaixo do ideal. A identificação dos principais fatores que influenciam a eficácia da radioterapia no CPPC é essencial para fornecer uma base teórica para estratégias de tratamento individualizadas e previsão de prognóstico.

O sistema imunológico exibe interações intrincadas com radiação ou quimioterapia, aumentando a erradicação das células tumorais durante o tratamento ^3,4. A radioterapia, por exemplo, pode promover a ativação imunológica por meio da liberação de citocinas ou antígenos, induzindo assim a regressão tumoral dentro do campo de radiação (conhecido como efeito abscopal)⁵. No entanto, a radioterapia também pode induzir imunossupressão no tratamento de vários tumores sólidos, potencialmente comprometendo a eficácia terapêutica. Essa imunossupressão pode resultar da mielossupressão devido à irradiação direta de órgãos hematopoiéticos ou à destruição de linfócitos circulantes maduros, resultando em linfócitos reduzidos. Estudos identificaram o tamanho específico do tumor e as doses de radiação em órgãos críticos, como coração e pulmões, no câncer de pulmão de pequenas células como preditores cruciais de imunossupressão, com implicações potenciais para a sobrevida do paciente⁶.

Os linfócitos e suas células precursoras estão entre os tipos de células mais sensíveis à radiação⁷. A investigação de Susannah Yovino⁸ sobre a dose de radiação de células circulantes (DCC) em pacientes com glioma cerebral pós-radioterapia revelou que alterações no tamanho do volume alvo de planejamento (PTV) influenciam a dose média de radiação DCC. A dose de radiação nas células sanguíneas circulantes pode contribuir significativamente para o mecanismo de linfocitopenia induzida. Embora a irradiação da medula óssea ou dos gânglios linfáticos possa induzir linfocitopenia, a irradiação de estruturas desprovidas de tecido linfóide ou medula óssea, como o cérebro, também pode desencadear linfocitopenia. Jin et ^al.9desenvolveram o modelo de dose estimada de radiação para células imunes (EDRIC) e dosimetria para quantificar o dano ao sistema imunológico induzido por radioterapia. Este estudo emprega o modelo EDRIC com aprimoramentos de Ladbury et ^al.6 para calcular a dose de radiação de células imunes circulantes.

Consequentemente, o método EDRIC foi utilizado para calcular a dose de radiação de linfócitos circulantes e investigar sua relação com a eficácia do tratamento e o prognóstico durante a radioterapia para câncer de pulmão de pequenas células¹⁰. A correlação entre os valores de EDRIC e fatores como idade, sexo, escore Karnofsky Performance Status (KPS), história de tabagismo, tamanho do tumor e estágio do tumor foi analisada por meio de estratificação. Além disso, a correlação entre a linfocitopenia do sangue periférico e a dose de radiação de linfócitos circulantes foi comparada para estabelecer as bases para estratégias de tratamento personalizadas e previsão de prognóstico.

Protocolo

Após adesão rigorosa aos critérios de inclusão e exclusão deste estudo, o consentimento informado para radioterapia foi obtido de cada paciente e de seu responsável. O estadiamento clínico foi conduzido de acordo com o sistema de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (^8ª edição). O Comitê de Ética do Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia (KYLL-2022-0984) aprovou este estudo.

NOTA: Os critérios de inclusão foram os seguintes: (i) câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado confirmado patologicamente (TNM estágio II e III); (ii) tratamento radioterápico inicial utilizando radioterapia de intensidade modulada conformada (IMRT) ou radioterapia de intensidade modulada por arco volumétrico (VMAT), com dose total de radiação variando de 50-60 Gy e dose única de 2 Gy; (iii) parâmetros sanguíneos pré-radioterapia dentro da faixa de normalidade (leucócitos ≥ 4 x 10⁹ células/L, Hb ≥ 100 g/L, PLT ≥ 100 x 10⁹/L) e função normal de órgãos vitais como coração, fígado e rins; (iv) disponibilidade de dados clínicos completos e registros de radioterapia; (v) sobrevida esperada de mais de 3 meses; vi) mulheres não grávidas ou lactantes. Os critérios de exclusão incluíram: (i) pacientes com distúrbios sanguíneos ou do sistema imunológico ou danos significativos aos órgãos; (ii) história de corticoterapia oral prolongada; (iii) pacientes que não completaram a radioterapia planejada; (iv) história recente de infecção confirmada.

1. Informações clínicas gerais

1. Colete dados do paciente.
   NOTA: Foram coletados dados de 64 pacientes diagnosticados com LS-SCLC, atendendo aos critérios de inclusão e submetidos a radioterapia no Departamento de Radioterapia do Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia de janeiro de 2023 a janeiro de 2024. Destes, 48 eram do sexo masculino e 16 do sexo feminino, com idades entre 41 e 85 anos. De acordo com o sistema de estadiamento TNM da AJCC (^8ª edição), houve 9 estágios II e 55 casos de estágio III. Todos os 60 pacientes receberam quimioterapia antes da radioterapia, sendo que 46 pacientes foram submetidos à quimioterapia mais de duas vezes (Tabela 1). A radioterapia inclui tecnicamente radioterapia de intensidade modulada (IMRT) ou terapia de arco de intensidade modulada volumétrica (VMAT).

2. Preparação do pré-tratamento

1. Diagnosticar o câncer de pulmão de pequenas células por broncoscopia ou patologia de punção¹¹, conforme mostrado na Figura 1.
2. Excluir metástases por ressonância magnética (RM) do cérebro, pescoço e abdome e localizar a área tumoral por tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET/CT)¹², conforme mostrado na Figura 2A-C.
3. Realizar teste de enzima cardíaca, eletrocardiograma, ultrassonografia cardíaca, função pulmonar e função tireoidiana para avaliar a função cardiopulmonar e julgar que não há contraindicações¹⁰.
4. Informar totalmente os pacientes e suas famílias sobre os riscos e complicações relacionados à radioterapia e assinar consentimentos relacionados à radioterapia.
   NOTA: Tempo de início da radioterapia: para pacientes com tumores grandes, metástase extensa de linfonodos regionais e atelectasia concomitante, 2 ciclos de quimioterapia podem ser administrados primeiro, o mais tardar no terceiro ciclo de quimioterapia.

3. Radioterapia

1. Posicionamento: Manter o paciente em decúbito dorsal, com a superfície corporal marcada com linhas de mapeamento e as mãos e cotovelos apoiados na testa. Imobilize o paciente usando um molde termoplástico para garantir a estabilidade. Realize uma tomografia computadorizada aprimorada para fornecer uma visualização clara do tumor e dos vasos sanguíneos circundantes, conforme mostrado na Figura 3A.
   NOTA: Os parâmetros de tomografia computadorizada aprimorada são os seguintes: (1) Dosagem do agente de contraste: 80 mL de Dianbitol. (2) Taxa de injeção: 3 mL / s. (3) Tempo de varredura: a primeira fase: 30-35 s, a segunda fase: 70-80 s, se necessário, pode ser atrasada de 3 a 10 min. A simulação de tomografia computadorizada abrangeu o nível superior da base do crânio, com o limite inferior estendendo-se 10 cm abaixo do diafragma. Fatias de imagem, com 5 mm de espessura, são carregadas no sistema de planejamento de tratamento Pinnacle.
2. Delineamento do alvo: Delinear com precisão a área de radioterapia para CPPC pelo sistema pináculo no posicionamento das imagens de TC, conforme mostrado na Figura 3B, C.
   1. Volume tumoral bruto primário (GTVp): Delineie o GTV usando uma combinação de configurações de janela pulmonar e mediastinal, aderindo aos critérios RTOG e referenciando PET-CT, TC aprimorada e achados de broncoscopia.
      1. Exclua áreas de atelectasia e exsudatos desprovidos de captação de fluorodesoxiglicose (FDG) do delineamento. Não enrole rebarbas longas e peças de tração pleural. Inclua rebarbas com comprimento inferior a 5 mm na área alvo.
   2. GTV do linfonodo metastático (GTVnd): Delinear os linfonodos metastáticos mediastinais usando TC de tórax e PET/CT.
   3. Volume alvo clínico (CTV): Engloba o CTV GTVp com margem de 0,5 cm, incorporando corte anatômico e áreas de drenagem linfática cumulativamente envolvidas.
   4. Volume-alvo de planejamento (PTV): Deriva do CTV com uma margem adicional de 0,5 cm e corte anatômico.
      NOTA: Delineamento e restrições de órgãos em risco: Medula espinhal: Dose máxima (Dmax) < 40 Gy. Pulmão esquerdo: Volume recebendo 20 Gy (V20) < 20%. Pulmão direito: V20 < 20%. Pulmões bilaterais: Dose média (Dmédia) < 13 Gy. Fígado: Volume recebendo 30 Gy (V30) < 30%. Coração: V30 < 30%, conforme mostrado na Figura 3D-H.
3. Desenvolver o planejamento da radioterapia sob o sistema de planejamento de terapia computadorizado: usar 6MV-X e radioterapia de intensidade modulada (IMRT) para avaliar a dose alvo.
   NOTA: O PTV coberto pela linha de dose prescrita teve boa conformabilidade, distribuição uniforme da dose na área-alvo, nenhum ponto frio na área-alvo e nenhum ponto quente no órgão em risco. Os limites normais do tecido estavam na faixa normal, conforme mostrado na Figura 3I, J.
4. Executar o plano de radioterapia⁵: Realizar a radioterapia com acelerador linear e comparar o exame de tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC) com o posicionamento da posição da TC (uma vez por semana), dupla colocação, uma vez ao dia, 5 vezes por semana, conforme mostrado na Figura 4A, B.
5. Realize uma tomografia computadorizada secundária com a dose atingindo 30-40 GY para avaliar o efeito terapêutico. Reduza a área-alvo, se necessário, até que a dose atinja 50-60 GY, conforme mostrado na Figura 5A, B.
   NOTA: A resposta terapêutica foi observada durante o processo de tratamento, e o tratamento sintomático foi administrado de acordo com a situação.

4. Método de avaliação e índice

1. Calcular a dose pulmonar média, a dose cardíaca média e os dados do volume total da dose global de acordo com o método EDRIC com a seguinte fórmula:
   EDRIC = 0,12 × MLD + 0,08 × MHD + × MBD
   Onde, B1% = 0,12, B2% = 0,08, B3% = 0,45 e B4% = 0,35 representam a porcentagem dos quatro principais órgãos contendo sangue (pulmão, coração, grandes vasos sanguíneos, pequenos vasos sanguíneos/capilares) no volume total de sangue no corpo; MLD, MHD e MBD são a dose média de pulmão, dose média de coração e dose corporal média, em que MBD se refere à dose de radiação por unidade de volume do corpo. Neste estudo, a DMO é a dose corporal média desde o nível da cartilagem tireoide até a margem superior da sexta vértebra torácica, que pode ser obtida estatisticamente por meio do sistema de planejamento do tratamento.
2. Observe as alterações nas lesões de TC de tórax e linfonodos mediastinais em pacientes antes e 1 mês após a radioterapia. Avaliar a eficácia do tratamento de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) e analisar a relação entre o valor EDRIC e a eficácia do tratamento.
3. Conte o menor valor de linfócitos do sangue periférico antes e durante a radioterapia e analise sua correlação com a dose de radiação de linfócitos circulantes e o efeito terapêutico.

5. Métodos estatísticos

1. Realize análises estatísticas usando o teste T de amostra independente ou o teste qui-quadrado para avaliar as diferenças entre grupos de variáveis contínuas e categóricas.
2. Utilize o coeficiente de correlação de Spearman para avaliar as correlações das variáveis.
   NOTA: Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o SPSS, e P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Evolução clínica
As alterações do tempo operatório nas lesões tomográficas de tórax e linfonodos mediastinais foram observadas em todos os pacientes antes e 1 mês após a radioterapia, com eficácia terapêutica avaliada pelos critérios RECIST. Entre os 64 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado, 4 casos apresentaram resposta completa, enquanto 57 casos apresentaram resposta parcial e três pacientes apresentaram doença e...

Discussão

O sistema imunológico desempenha um papel fundamental no controle do tumor durante a radioterapia, mas a imunotoxicidade induzida por radiação, como a linfocitopenia, está ligada a resultados de sobrevida desfavoráveis^13,14. O CPPC é caracterizado por sua alta malignidade, muitas vezes diagnosticada em estágios avançados com prognóstico sombrio. A radioterapia é o tratamento fundamental para o LS-SCLC. No entanto, seu i...

Materiais

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