Клинические факторы, влияющие на дозу облучения циркулирующих иммунных клеток при лучевой терапии мелкоклеточного рака легкого

Резюме

В этой статье мы представляем протокол для оценки влияния лучевой терапии на лимфоциты иммунной системы при мелкоклеточном раке легкого.

Аннотация

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) привлек к себе значительное внимание из-за высокой злокачественности, склонности к отдаленному метастазированию и плохого прогноза. Лучевая терапия остается краеугольным камнем лечения мелкоклеточного рака легкого ограниченной стадии (LS-SCLC). Тем не менее, результаты при монолучевой терапии или в сочетании с химиотерапией остаются неоптимальными. Лучевая терапия может вызывать лимфопению путем прямого облучения кроветворных органов или разрушения зрелых циркулирующих лимфоцитов, что приводит к иммуносупрессии и, следовательно, снижению терапевтической эффективности. Модель расчетной дозы облучения иммунных клеток (EDRIC) включает в себя такие факторы, как гемодинамика, радиочувствительность лимфоцитов и пролиферативная способность. В этом исследовании используется модель EDRIC с улучшениями для расчета дозы облучения циркулирующих иммунных клеток. Используя методологию EDRIC, в исследовании изучается корреляция между EDRIC и размером мишени опухоли, средней дозой для легких, средней дозой для сердца, клиническими особенностями и лимфоцитопенией периферической крови во время лучевой терапии LS-SCLC, с целью информирования о персонализированных стратегиях лечения пациентов.

В этом исследовании были проанализированы данные 64 пациентов с LS-SCLC, которые соответствовали критериям включения в Больницу общего профиля Медицинского университета Нинся с января 2023 года по январь 2024 года, все они получали радикальную торакальную традиционную фракционированную лучевую терапию. Количество лимфоцитов регистрировалось в следующие моменты: до лучевой терапии, на самом низком наблюдаемом значении во время лучевой терапии, в конце лучевой терапии и через месяц после лучевой терапии. Дозиметрические данные, включая средние дозы облучения легких, сердца и тела, были извлечены из системы планирования лечения, и с использованием этой модели был рассчитан циркулирующий EDRIC. Была проанализирована взаимосвязь между ценностями EDRIC и терапевтическими исходами. В LS-SCLC модель EDRIC эффективно прогнозирует снижение количества лимфоцитов, коррелируя с планируемым целевым объемом (PTV; cm³), стадией TNM и процентом уменьшения целевого поражения. После лучевой терапии наблюдалось значительное снижение количества лимфоцитов в периферической крови, при этом более высокие значения EDRIC указывали на более выраженное снижение лимфоцитов.

Введение

Рак легких остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, при этом мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет 13–17% случаев ^1,2. МРЛ характеризуется высокой степенью злокачественности и склонностью к раннему отдаленному метастазированию, что часто приводит к поздней стадии диагностики и плохому прогнозу. Достижения в области медицинских технологий и более глубокое понимание биологических характеристик МРЛ высветили потенциальную ценность лучевой терапии в ее лечении. Тем не менее, исходы при монолучевой терапии или в сочетании с химиотерапией остаются неоптимальными. Выявление ключевых факторов, влияющих на эффективность лучевой терапии при МРЛ, имеет важное значение для обеспечения теоретической основы для индивидуализированных стратегий лечения и прогнозирования прогноза.

Иммунная система проявляет сложные взаимодействия с лучевой или химиотерапией, усиливая эрадикацию опухолевых клеток во время лечения ^3,4. Лучевая терапия, например, может способствовать иммунной активации за счет высвобождения цитокинов или антигенов, тем самым вызывая регрессию опухоли в поле излучения (известный как абскопальный эффект)⁵. Тем не менее, лучевая терапия также может вызывать иммуносупрессию при лечении различных солидных опухолей, потенциально ставя под угрозу терапевтическую эффективность. Эта иммуносупрессия может быть вызвана миелосупрессией из-за прямого облучения кроветворных органов или разрушения зрелых циркулирующих лимфоцитов, что приводит к снижению количества лимфоцитов. Исследования точно определили размер опухоли и дозы облучения критически важных органов, таких как сердце и легкие, при мелкоклеточном раке легкого как важнейшие предикторы иммуносупрессии, с потенциальными последствиями для выживаемости пациентов⁶.

Лимфоциты и их предшественники относятся к наиболее чувствительным к радиации типам клеток⁷. ^{Исследование} дозы облучения циркулирующих клеток (DCC) у пациентов с глиомой головного мозга после лучевой терапии показало, что изменения в размере планируемого целевого объема (PTV) влияют на среднюю дозу облучения DCC. Доза облучения циркулирующих клеток крови может в значительной степени способствовать механизму индуцированной лимфоцитопении. В то время как облучение костного мозга или лимфатических узлов может вызвать лимфоцитопению, облучение структур, лишенных лимфоидной ткани или костного мозга, таких как мозг, также может вызвать лимфоцитопению. Jin et ^al.9разработали модель расчетной дозы облучения иммунных клеток (EDRIC) и дозиметрию для количественной оценки повреждения иммунной системы, вызванного лучевой терапией. В этом исследовании используется модель EDRIC с улучшениями от Ladbury et ^al.6 для расчета дозы облучения циркулирующих иммунных клеток.

Следовательно, метод EDRIC был использован для расчета дозы облучения циркулирующих лимфоцитов и изучения ее связи с эффективностью и прогнозом лечения при лучевой терапии мелкоклеточного рака легкого¹⁰. Корреляция между значениями EDRIC и такими факторами, как возраст, пол, оценка по шкале Карновски (KPS), история курения, размер опухоли и стадия опухоли, была проанализирована с помощью стратификации. Кроме того, корреляция между лимфоцитопенией периферической крови и дозой облучения циркулирующих лимфоцитов была сравнена, чтобы заложить основу для персонализированных стратегий лечения и прогнозирования прогноза.

протокол

После строгого соблюдения критериев включения и исключения из данного исследования было получено информированное согласие на лучевую терапию от каждого пациента и его опекуна. Клиническая стадия проводилась в соответствии с системой стадирования TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (^8-е издание). Комитет по этике больницы общего профиля Медицинского университета Нинся (KYLL-2022-0984) одобрил это исследование.

ПРИМЕЧАНИЕ: Критерии включения были следующими: (i) патологически подтвержденный мелкоклеточный рак легких ограниченной стадии (TNM стадии II и III); (ii) начальное лучевое лечение с использованием конформной лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) или объемной дуговой лучевой терапии с модулированной интенсивностью (VMAT) с общей дозой облучения в диапазоне от 50-60 Гр и однократной дозой 2 Гр; (iii) параметры крови до лучевой терапии в пределах нормы (лейкоциты ≥ 4 x 10⁹ кл/л, Hb ≥ 100 г/л, PLT ≥ 100 x 10⁹/л) и нормальное функционирование жизненно важных органов, таких как сердце, печень и почки; (iv) наличие полных клинических данных и записей о лучевой терапии; (v) ожидаемая выживаемость более 3 месяцев; vi) небеременные или кормящие женщины. Критерии исключения включали: (i) пациентов с нарушениями крови или иммунной системы или значительным повреждением органов; (ii) длительная пероральная терапия стероидами в анамнезе; (iii) пациенты, которые не завершили плановую лучевую терапию; (iv) недавний анамнез подтвержденной инфекции.

1. Общая клиническая информация

1. Собирайте данные о пациентах.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Были собраны данные о 64 пациентах с диагнозом LS-SCLC, соответствующих критериям включения и проходящих лучевую терапию в отделении лучевой терапии Больницы общего профиля Медицинского университета Нинся с января 2023 года по январь 2024 года. Среди них 48 мужчин и 16 женщин, в возрасте от 41 до 85 лет. Согласно системе стадий AJCC TNM (^8-е издание), было 9 случаев II стадии и 55 случаев III стадии. Все 60 пациентов получали химиотерапию до начала лучевой терапии, при этом 46 пациентов проходили химиотерапию более двух раз (табл. 1). Лучевая терапия технически включает в себя лучевую терапию с модуляцией интенсивности (IMRT) или дуговую терапию с модуляцией объемной интенсивности (VMAT).

2. Подготовка к предварительной обработке

1. Диагностируйте мелкоклеточный рак легкого с помощью бронхоскопии или пункционной патологии¹¹, как показано на рисунке 1.
2. Исключите метастазирование с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, шеи и брюшной полости и локализуйте область опухоли с помощью позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (ПЭТ/КТ)¹², как показано на рисунке 2A-C.
3. Проведите исследование сердечных ферментов, электрокардиограмму, ультразвуковое исследование сердца, функцию легких и функцию щитовидной железы, чтобы оценить сердечно-легочную функцию и сделать вывод об отсутствии противопоказаний¹⁰.
4. Полностью информировать пациентов и их семьи о рисках и осложнениях, связанных с лучевой терапией, и подписывать согласия, связанные с лучевой терапией.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Время начала лучевой терапии: для пациентов с большими опухолями, обширным метастазированием регионарных лимфатических узлов и сопутствующим ателектазом сначала можно назначить 2 курса химиотерапии, но не позднее третьего цикла химиотерапии.

3. Лучевая терапия

1. Положение: Держите пациента в положении лежа на спине, при этом поверхность тела должна быть отмечена картографическими линиями, а кисти и локти лежат на лбу. Иммобилизуйте пациента с помощью термопластичной формы для обеспечения устойчивости. Проведите расширенную компьютерную томографию, чтобы обеспечить четкую визуализацию опухоли и окружающих кровеносных сосудов, как показано на рисунке 3A.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Расширенные параметры компьютерной томографии следующие: (1) Дозировка контрастного вещества: 80 мл дианбитола. (2) Скорость впрыска: 3 мл/с. (3) Время сканирования: первая фаза: 30-35 с, вторая фаза: 70-80 с, при необходимости может быть отложена от 3 до 10 мин. Компьютерная томография охватывала верхний уровень основания черепа, при этом нижняя граница проходила на 10 см ниже диафрагмы. Срезы изображения толщиной 5 мм загружаются в систему планирования лечения Pinnacle.
2. Разграничение мишени: Точное определение области лучевой терапии при МРЛ с помощью системы Pinnacle при размещении КТ-изображений, как показано на рисунке 3B, C.
   1. Общий объем опухоли - первичный (GTVp): Определите GTV с использованием комбинации настроек легочного и медиастинального окна, придерживаясь критериев RTOG и ссылаясь на результаты ПЭТ-КТ, усиленной КТ и бронхоскопии.
      1. Исключите из оконтуривания участки ателектаза и экссудаты, лишенные поглощения фтордезоксиглюкозы (ФДГ). Не заворачивайте длинные заусенцы и плевральные тракционные части. Включите в целевую область заусенцы длиной менее 5 мм.
   2. ГТВ метастатического лимфатического узла (ГТВ): Разграничение метастатических лимфатических узлов средостения с помощью КТ грудной клетки и ПЭТ/КТ.
   3. Клинический целевой объем (CTV): Охватывайте CTV GTVp с запасом 0,5 см, включая анатомическую обрезку и кумулятивно вовлеченные области лимфодренажа.
   4. Планирование целевого объема (PTV): Получено из CTV с дополнительным отступом 0,5 см и анатомической обрезкой.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Органы риска Разграничение и ограничения: Спинной мозг: максимальная доза (Dmax) < 40 Гр. Левое легкое: объем получения 20 Гр (V20) < 20%. Правое легкое: V20 < 20%. Двусторонние легкие: средняя доза (Dmean) < 13 Гр. Печень: объем приема 30 Гр (V30) < 30%. Сердце: V30 < 30%, как показано на рисунке 3D-H.
3. Разработка планов лучевой терапии в рамках компьютеризированной системы планирования терапии: использование 6MV-X и лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) для оценки целевой дозы.
   ПРИМЕЧАНИЕ: ПТВ, включенный в линейку рецептурных доз, имел хорошую конформность, равномерное распределение дозы в целевой области, отсутствие холодного пятна в целевой области и отсутствие горячего пятна в органе, подверженном риску. Пределы нормальных тканей находились в пределах нормы, как показано на рисунке 3I, J.
4. Выполните план лучевой терапии⁵: Проведите лучевую терапию с использованием линейного ускорителя и сравните исследование конусно-лучевой компьютерной томографии (КЛКТ) с позиционированием КТ (один раз в неделю), двойным размещением, один раз в день, 5 раз в неделю, как показано на рисунке 4А, В.
5. Для оценки терапевтического эффекта проводят вторичную компьютерную томографию с дозой до 30-40 ГГ. При необходимости уменьшите целевую площадь до тех пор, пока доза не достигнет 50-60 ГР, как показано на рисунке 5А, В.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Терапевтический ответ наблюдался в процессе лечения, и симптоматическое лечение назначалось в соответствии с ситуацией.

4. Метод оценки и индекс

1. Рассчитайте среднюю дозу облучения легких, среднюю дозу сердечных сокращений и общую общую дозу по методу EDRIC по следующей формуле:
   EDRIC = 0,12 × MLD + 0,08 × MHD + × MBD
   Где В1% = 0,12, В2% = 0,08, В3% = 0,45 и В4% = 0,35 представляют собой процентное соотношение четырех основных кроветворных органов (легких, сердца, крупных кровеносных сосудов, мелких кровеносных сосудов/капилляров) в общем объеме крови в организме; MLD, MHD и MBD — это средняя доза для легких, средняя доза для сердца и средняя доза для тела, где MBD относится к дозе облучения на единицу объема тела. В данном исследовании MBD представляет собой среднюю дозу в организме от уровня щитовидного хряща до верхнего края шестого грудного позвонка, которая может быть статистически получена с помощью системы планирования лечения.
2. Наблюдайте за изменениями в поражениях КТ грудной клетки и лимфатических узлах средостения у пациентов до и через 1 месяц после лучевой терапии. Оцените эффективность лечения в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) и проанализируйте взаимосвязь между значением EDRIC и эффективностью лечения.
3. Подсчитайте наименьшее значение лимфоцитов периферической крови до и во время лучевой терапии и проанализируйте его корреляцию с дозой облучения циркулирующих лимфоцитов и терапевтическим эффектом.

5. Статистические методы

1. Выполняйте статистический анализ с использованием независимого выборочного Т-критерия или критерия хи-квадрат для оценки различий между непрерывными и категориальными группами переменных.
2. Используйте коэффициент корреляции Спирмена для оценки переменных корреляций.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Все статистические анализы проводились с использованием SPSS, и P < 0,05 считался статистически значимым.

Результаты

Клинический исход
Изменения во времени операции при поражениях КТ грудной клетки и лимфатических узлах средостения наблюдались у всех пациентов до и через 1 месяц после лучевой терапии, при этом терапевтическую эффективность оценивали по критериям RECIST. Ср...

Обсуждение

Иммунная система играет ключевую роль в контроле опухолей во время лучевой терапии, однако радиационно-индуцированная иммунотоксичность, такая как лимфоцитопения, связана с неблагоприятными исходами выживаемости^13,14. МРЛ характеризу?...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
CT machine	Siemens Healthcare	SOMATOM Force
MRI machine	Siemens Healthcare	MAGNETOM Terra
Varian Clinac_IX Medical electron linear Accelerator	Siemens Healthcare	IX