Autoren
Kontakt

Anmelden

Zum Anzeigen dieser Inhalte ist ein JoVE-Abonnement erforderlich. Melden Sie sich an oder starten Sie Ihre kostenlose Testversion.

In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Das vorliegende Protokoll beschreibt eine detaillierte katalytische Benchtop-Methode, die ein einzigartiges boryliertes Derivat von Ibuprofen liefert.

Zusammenfassung

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) gehören zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen. Im Jahr 2016 wurde eine neue Klasse von Bor-funktionalisierten NSAR (Bora-NSAIDs) unter milden Bedingungen durch die kupferkatalysierte regioselektive Boracarboxylierung von Vinylarenen unter Verwendung von Kohlendioxid (CO2 -Ballon) und einem Dibor-Reduktionsmittel bei Raumtemperatur synthetisiert. Diese ursprüngliche Methode wurde hauptsächlich in einem Handschuhfach oder mit einem Vakuumgasverteiler (Schlenk-Leitung) unter strengen luft- und feuchtigkeitsfreien Bedingungen durchgeführt, was aufgrund von Spurenverunreinigungen oft zu nicht reproduzierbaren Reaktionsergebnissen führte. Das vorliegende Protokoll beschreibt ein einfacheres und bequemeres Benchtop-Verfahren zur Synthese eines repräsentativen Bora-NSAR, Bora-Ibuprofen. Eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion zwischen 1-Brom-4-i-Sobutylbenzol und Vinylboronsäure-Pinacolester erzeugt 4-Isobutylstyrol. Das Styrol wird anschließend regioselektiv boracarboxyliert, um Bora-Ibuprofen, eine α-Aryl-β-Borylpropionsäure, mit guter Ausbeute im Multi-Gramm-Maßstab zu erhalten. Dieses Verfahren ermöglicht eine breitere Nutzung der kupferkatalysierten Boracarboxylierung in synthetischen Laboratorien, was weitere Forschungen an Bora-NSAIDs und anderen einzigartigen Bor-funktionalisierten wirkstoffähnlichen Molekülen ermöglicht.

Einleitung

Organoborverbindungen werden seit über 50 Jahren strategisch in der chemischen Synthese eingesetzt 1,2,3,4,5,6. Reaktionen wie Hydroboration-Oxidation 7,8,9,10, Halogenierung 11,12, Aminierung 13,14 und Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung 15,16,17 haben zu bedeutenden multidisziplinären Innovationen in der Chemie und verwandten Disziplinen geführt. Die Suzuki-Miyaura-Reaktionen machen beispielsweise 40 % aller Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen bei der Suche nach pharmazeutischen Wirkstoffkandidaten aus18. Die Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion erzeugt Vinyl-Arenen in einem Schritt aus dem halogenierten Aren-Vorläufer19. Diese umweltfreundlichere katalytische Strategie ist wertvoll im Vergleich zu herkömmlichen Wittig-Synthesen aus Aldehyden, die eine schlechte Atomökonomie aufweisen und ein stöchiometrisches Triphenylphosphinoxid-Nebenprodukt erzeugen.

Es wurde vorhergesagt, dass eine regioselektive hetero(element)carboxylierung von Vinylarenen einen direkten Zugang zu neuartigen hetero(element)-haltigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ermöglichen würde, die CO2 direkt in der Synthese nutzen. Hetero(element)carboxylierungsreaktionen waren jedoch äußerst selten und waren vor 2016 auf Alkinyl- und Allenylsubstrate beschränkt20,21,22. Die Ausdehnung der Boracarboxylierungsreaktion auf Vinylarene würde borfunktionalisierte NSAR liefern, und pharmazeutische Kandidaten auf Borbasis (Abbildung 1) haben an Popularität gewonnen, wie die jüngsten Entscheidungen der FDA zur Zulassung des Chemotherapeutikums Bortezomib, des Antimykotikums Tapavorol und des entzündungshemmenden Crisaborol zeigen. Der Lewis-Säuregehalt von Bor ist vom Standpunkt des Arzneimitteldesigns aus interessant, da er Lewis-Basen wie Diole, Hydroxylgruppen auf Kohlenhydraten oder Stickstoffbasen in RNA und DNA leicht binden kann, da diese Lewis-Basen eine wichtige Rolle bei physiologischen und pathologischen Prozessen spielen23.

Dieser katalytische Ansatz zur Boracarboxylierung beruht auf der Borylkupration des Alkens durch ein Cu-Boryl-Zwischenprodukt, gefolgt von der Insertion von CO2 in das resultierende Cu-Alkyl-Zwischenprodukt. Laitar et al. berichteten über die Borylcupration von Styrolderivaten durch die Verwendung von (NHC)Cu-Boryl24, und die Carboxylierung von Cu-Alkylspezies wurde ebenfalls nachgewiesen25. Im Jahr 2016 entwickelte das Popp-Labor einen neuen synthetischen Ansatz, um eine milde Difunktionalisierung von Vinylarenen unter Verwendung eines (NHC)Cu-Boryl-Katalysators und nur 1 atm gasförmigem CO226 zu erreichen. Mit dieser Methode wird in einem einzigen Schritt auf das α-Arylpropionsäure-Pharmakophor zugegriffen und eine neue, unerforschte Klasse von Bor-modifizierten NSAR mit ausgezeichneter Ausbeute hergestellt. Im Jahr 2019 verbesserten katalytische Additive die Effizienz des Katalysators und erweiterten den Substratumfang, einschließlich der Herstellung von zwei weiteren neuartigen borylierten NSAR27 (Abbildung 1).

Bisherige Boracarboxylierungsreaktionen von Alkenen konnten nur unter streng luft- und feuchtigkeitsfreien Bedingungen unter Verwendung eines isolierten N-heterocyclisch-Carben-ligierten Kupfer(I)-Präkatalysators (NHC-Cu; NHC = 1,3-Bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). Eine Benchtop-Methode, bei der boryliertes Ibuprofen mit einfachen Reagenzien synthetisiert werden kann, wäre für die synthetische Gemeinschaft wünschenswerter, was uns dazu veranlasst, Reaktionsbedingungen zu entwickeln, die es ermöglichen, die Boracarboxylierung von Vinylarenen, insbesondere von 4-Isobutylstyrol, ausgehend von der In-situ-Erzeugung eines NHC-Cu-Präkatalysators und ohne die Notwendigkeit eines Handschuhfachs fortzusetzen. Kürzlich wurde über ein Boracarboxylierungsprotokoll berichtet, bei dem Imidazoliumsalze und Kupfer(I)-chlorid verwendet werden, um in situ einen aktiven NHC-ligierten Kupfer(I)-Katalysator zu erzeugen28. Mit dieser Methode wurde α-Methylstyrol borcarboxyliert, um eine isolierte Ausbeute von 71 % des gewünschten Produkts zu erhalten, allerdings unter Verwendung eines Handschuhfachs. Inspiriert von diesem Ergebnis wurde ein modifiziertes Verfahren entwickelt, um tert.-Butylstyrol ohne Verwendung eines mit Stickstoff gefüllten Handschuhfachs zu boracarboxylieren. Das gewünschte boracarboxylierte tert.-Butylstyrol-Produkt wurde mit einer Ausbeute von 90 % im 1,5-g-Maßstab hergestellt. Erfreulicherweise konnte diese Methode auf 4-Isobutylstyrol angewendet werden, um ein Bora-Ibuprofen-NSAID-Derivat mit mäßiger Ausbeute herzustellen. Das α-Arylpropionsäure-Pharmakophor ist das Kernmotiv unter den NSAR; Daher sind synthetische Strategien, die einen direkten Zugang zu diesem Motiv ermöglichen, sehr wünschenswerte chemische Transformationen. Hierin wird ein synthetischer Weg vorgestellt, um auf ein einzigartiges Bora-Ibuprofen-NSAID-Derivat aus einem reichlich vorhandenen, kostengünstigen 1-Brom-4-Isobutylbenzol-Ausgangsmaterial (~ 2,50 $/1 g) mit moderater Ausbeute in zwei Schritten, ohne dass ein Handschuhfach erforderlich ist, zuzugreifen.

Protokoll

1. Synthese von 4-Isobutylstyrol durch Suzuki-Kreuzkupplung von 1-Brom-4-isobutylbenzol mit Vinylboronsäure-Pinacolester

  1. Geben Sie 144 mg Palladium(0)-tetrakistriphenylphosphin (5 mol%, siehe Materialtabelle), 1,04 g wasserfreies Kaliumcarbonat (2 eq) und einen magnetischen Rührstab (0,5 Zoll x 0,125 Zoll) in ein 40-ml-Szintillationsfläschchen und verschließen Sie es dann mit einer Druckentlastungskappe. Verkapseln Sie die Fläschchendichtung vollständig mit Isolierband.
    1. Spülen Sie das Reaktionsgemisch 2 Minuten lang mit Argon. Nach den 2 Minuten werden 1,07 g 1-Brom-4-isobutylbenzol (1 eq, siehe Materialtabelle) hinzugefügt, dann 13 ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) aus einem Lösungsmittelreinigungssystem (oder einem stillen Topf) mit kontinuierlichem Argonfluss hinzugefügt und dann mit dem magnetischen Rühren begonnen.
      Anmerkungen: Argongas kann durch trockenes Stickstoffgas ersetzt werden.
    2. Fügen Sie der Lösung 1,5 ml argon-gespritztes deionisiertes Wasser hinzu, gefolgt von 0,72 ml Vinylboronsäure-Pinacolester (1,5 eq, siehe Materialtabelle) und spülen Sie dann das Reaktionsgemisch mit Argon für weitere 5 Minuten.
    3. Nach Beendigung der Argonspülung wird das Reaktionsgemisch auf einer Rührerhitzplatte 24 h lang auf 85 °C erhitzt (siehe Materialtabelle).
    4. Nach 24 h wird ein kleines Aliquot aus dem Reaktionsgemisch entfernt, mit 2 ml Dichlormethan verdünnt und dann eine Dünnschichtchromatographie (TLC, UV-Visualisierung) mit Hexan durchgeführt, um den Reaktionsabschluss sicherzustellen (R f = 0,9 Reaktant, Rf = 0,91 Produkt).
  2. Nach Bestätigung des Verbrauchs von 1-Brom-4-isobutylbenzol wird das Reaktionsgemisch in einen 125-ml-Trenntrichter gegeben und dann 30 ml deionisiertes Wasser hinzugefügt.
    1. Extrahieren Sie 3x mit 5 mL Dichlormethan, geben Sie die organischen Extrakte in einen 125 mL Erlenmeyerkolben (siehe Materialtabelle) und entsorgen Sie dann die wässrige Schicht.
    2. Übertragen Sie die organischen Extrakte in einen 125-ml-Trenntrichter, waschen Sie sie mit 30 ml Salzlake (einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung) und entsorgen Sie die Salzlake.
    3. Übertragen Sie die organische Schicht in einen 125-ml-Erlenmeyerkolben, fügen Sie dann 5 g Natriumsulfat hinzu und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 s lang.
    4. Mit einem Buchner-Trichter (siehe Materialtabelle) wird die Lösung in einen 125-ml-Filterkolben vakuumfiltriert.
    5. Übertragen Sie die organische Schicht in einen 100-ml-Rundkolben und konzentrieren Sie dann die Reaktion 15-30 Minuten lang (je nach Vakuumstärke) im Vakuum, um ein blassgelbes, viskoses Öl zu erhalten.
  3. Das rohe Reaktionsgemisch wird einer Säulenchromatographie unterzogen, wobei 50 g SilicaFlash P60-Kieselgel (siehe Materialtabelle) und reines Hexan als Eluent verwendet werden, um reines 4-Isobutylstyrol (1) zu erhalten (Abbildung 2).
    HINWEIS: In der vorliegenden Studie lag die Ausbeute bei 89 % (Durchschnitt von drei Reaktionen). Das 4-Isobutylstyrol wird bei Raumtemperatur unter Licht polymerisiert, so dass das Produkt nach der Isolierung im Dunkeln bei oder unter −20 °C gelagert werden muss, bis es benötigt wird. Bei Bedarf kann eine kleine Menge Butylhydroxytoluol (BHT) zugesetzt werden, um die Polymerisation zu hemmen. BHT hat keinen Einfluss auf die Effizienz der kupferkatalysierten Boracarboxylierung.

2. Synthese von Bora-Ibuprofen im Handschuhfach im großen Maßstab

HINWEIS: Diese Reaktion wurde in einem mit Stickstoff gefüllten Handschuhfach vorbereitet (siehe Materialtabelle). Alle Chemikalien wurden getrocknet oder gereinigt, bevor sie in die Box kamen. Das 4-Isobutylstyrol wurde vor der Verwendung mit einer Gefrierpumpe aufgetaut. Alle Durchstechflaschen und Gläser wurden vor der Verwendung getrocknet und mindestens 24 Stunden lang in einem Ofen (180 °C) erhitzt. Der Kupferpräkatalysator (ICyCuCl) wurde gemäß einem zuvor veröffentlichten Bericht29 hergestellt.

  1. 160 mg ICyCuCl (5 mol%), 131 mg Triphenylphosphin (5 mol%), 1,92 g Natrium-tert.-butoxid (2 eq), 20 ml wasserfreies, entgastes THF und ein 0,5 Zoll x 0,125 Zoll Magnetrührstab in ein 20-ml-Szintillationsfläschchen geben, dann mit einem luftdichten Septum verschließen und die resultierende Lösung 20 Minuten lang rühren.
    1. Übertragen Sie die Katalysatorlösung nach 20 Minuten in eine 60-ml-Spritze und stecken Sie die Nadel in ein Septum.
    2. Geben Sie 2,79 g Bis(pinacolato)dibor (1,1 eq), 1,87 ml 4-Isobutylstyrol (1 eq), 140 mL THF und einen 2 Zoll x 0,3125 Zoll großen magnetischen Rührstab in einen 500-ml-Rundkolben, verschließen Sie ihn mit einem Septum und kleben Sie ihn dann um das Septum, bis die Dichtung eingekapselt ist.
  2. Nehmen Sie den 500-ml-Rundkolben mit der Styrollösung und die 60-ml-Spritze mit der Katalysatorlösung aus dem Handschuhfach und legen Sie ihn in einen Abzug.
    Anmerkungen: Nach der Zubereitung müssen der 500-ml-Rundkolben und die Katalysatorlösungsspritze sofort aus dem Handschuhfach entnommen werden. Das Styrolsubstrat wird in THF polymerisiert, und die Katalysatorlösung zersetzt sich bei längerem Stehen oder bei Lufteinwirkung.
    1. Beginnen Sie mit dem Spülen des 500-ml-Rundkolbens mit Kohlendioxid (knochentrocken) (siehe Materialtabelle). Nach 5 Minuten wird die Katalysatorlösung über 30 s hinzugefügt, weitere 10 Minuten gespült und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
    2. Spülen Sie den Rundkolben nach 3 Stunden erneut 15 Minuten lang mit Kohlendioxid (knochentrocken) (siehe Materialtabelle) und rühren Sie dann 33 Stunden lang bei Raumtemperatur.
  3. Nach Abschluss der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und anschließend mit 30 ml wässrigem HCl (1,0 M) angesäuert.
    1. Geben Sie 50 ml Diethylether in den Rundkolben mit der angesäuerten Reaktionslösung, schwenken Sie die Lösung mindestens 10 s lang, überführen Sie die Lösung in einen 500-ml-Scheidetrichter und trennen Sie die organische und wässrige Schicht, indem Sie die wässrige Schicht in einen 1.000-ml-Erlenmeyerkolben geben.
    2. Extrahieren Sie die organische Schicht (8x) mit 50 mL gesättigtem NaHCO3 und überführen Sie die wässrigen Extrakte in einen 1.000 mL Erlenmeyerkolben.
    3. Die vereinigten wässrigen Schichten werden im 1.000-ml-Erlenmeyerkolben mit 12 M HCl angesäuert (mit Lackmuspapier auf pH-Wert ≤ 1,0) und die Lösung in einen sauberen 1.000-ml-Scheidetrichter überführt.
    4. Die wässrige Lösung (8x) wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Extrakte in einen sauberen 1.000-ml-Erlenmeyerkolben überführt.
    5. Geben Sie 50 g Natriumsulfat in die organische Extraktionslösung und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 s lang.
    6. Filtern Sie die organische Extraktionslösung durch einen Buchner-Trichter und sammeln Sie sie in einem sauberen 1.000-ml-Filtrationskolben.
    7. Konzentrieren Sie die Reaktion 15-30 Minuten lang im Vakuum (je nach Vakuumstärke), um ein blassgelbes, viskoses Öl zu erhalten.
  4. Lösen Sie den Rückstand in 10 ml HPLC-Heptan auf und lagern Sie ihn dann über Nacht in einem Gefrierschrank (−20 °C), um reines rekristallisiertes Bora-Ibuprofen herzustellen (Abbildung 1).
    HINWEIS: In der vorliegenden Studie lag die Bora-Ibuprofen-Ausbeute bei 62% (Durchschnitt von zwei Reaktionen).

3. Benchtop-Synthese von Bora-Ibuprofen im großen Maßstab

HINWEIS: Dieser Reaktionsvorgang wurde ohne Verwendung eines mit Stickstoff gefüllten Handschuhfachs durchgeführt. Alle Chemikalien wurden so verwendet, wie sie aufgenommen wurden, oder synthetisiert, ohne weitere Reinigung (Trocknen, Destillieren usw.). Alle Fläschchen und Glaswaren wurden vor der Verwendung mindestens 24 h in einem Ofen (180 °C) getrocknet und erhitzt und unmittelbar vor dem Reaktionsaufbau unter Argon auf Raumtemperatur abgekühlt.

  1. Geben Sie 334 mg ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g Natrium-tert.-butoxid (3 eq) und einen 0,5 Zoll x 0,125 Zoll großen magnetischen Rührstab in ein 20-ml-Szintillationsfläschchen, verschließen Sie es dann mit einem luftdichten Septum und spülen Sie sofort 5 Minuten lang mit Argon.
    1. Geben Sie 20 ml wasserfreies, entgastes THF über eine Spritze in das 20-ml-Szintillationsfläschchen mit dem Liganden-Basen-Gemisch, spülen Sie die resultierende Lösung 5 Minuten lang mit Argon und rühren Sie dann weitere 30 Minuten lang.
    2. Geben Sie 119 mg CuCl (12 mol%) und einen 0,5 Zoll x 0,125 Zoll großen magnetischen Rührstab in ein 20-ml-Szintillationsfläschchen, verschließen Sie es dann mit einem luftdichten Septum und spülen Sie sofort 5 Minuten lang mit Argon. Nachdem die Ligandenlösung (aus Schritt 3.1.1) 30 Minuten lang gerührt wurde, wird sie unter positivem Argonstrom in das CuCl-Szintillationsfläschchen gegeben und die resultierende Lösung dann 1 h lang gerührt.
      Anmerkungen: Achten Sie beim Abwiegen des CuCl darauf, es direkt in der Mitte des Bodens des Szintillationsfläschchens zu platzieren, da es dazu neigt, an den inneren Eckkanten des Fläschchens hängen zu bleiben, was zu einer schlechten Auflösung in der Ligandenlösung führt.
  2. Fügen Sie 5,08 g Bis(pinacolato)dibor (2 eq) und 2 x 0,3125 Zoll hinzu. Magnetrührstab an einen 500-ml-Rundkolben anschließen und mit einem Septum verschließen, dann den Septumverschluss mit schwarzem Isolierband verkapseln. Nach dem Verschließen 140 ml THF und 1,78 ml 4-Isobutylstyrol (1 eq) in den Kolben geben und dann 5 Minuten lang mit Argon spülen.
    1. Spülen Sie den 500-ml-Rundkolben unmittelbar nach der Argonspülung mit trockenem Kohlendioxid. Dann wird die Katalysatorlösung (aus Schritt 3.1.2) für 30 s zugegeben, 15 Minuten lang mit trockenem Kohlendioxid gespült und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
  3. Das Reaktionsgemisch wird nach Abschluss der Reaktion 15-30 min im Vakuum konzentriert und dann mit 30 ml wässriger HCl (1,0 M) angesäuert.
    1. Geben Sie 50 ml Diethylether in den Rundkolben mit der angesäuerten Reaktionslösung, schwenken Sie die Lösung mindestens 10 s lang, überführen Sie die Lösung in einen 500-ml-Trenntrichter, trennen Sie organische und wässrige Schichten und geben Sie die wässrige Schicht in einen 1.000-ml-Erlenmeyerkolben.
    2. Extrahieren Sie die organische Schicht (8x) mit 50 mL gesättigtem NaHCO3 und überführen Sie die wässrigen Extrakte in einen 1.000 mL Erlenmeyerkolben.
    3. Die vereinigten wässrigen Schichten werden in den 1.000 ml des Erlenmeyerkolbens mit 12 M HCl angesäuert (auf pH ≤ 1,0 durch Lackmuspapier) und die Lösung in einen sauberen 1.000-ml-Scheidetrichter überführt.
    4. Extrahieren Sie die wässrige Lösung (8x) mit 50 mL Dichlormethan und überführen Sie die organischen Extrakte in einen sauberen 1.000 mL Erlenmeyerkolben.
    5. Geben Sie 50 g Natriumsulfat in die organische Extraktionslösung und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 s lang.
    6. Filtern Sie die organische Extraktionslösung durch einen Buchner-Trichter und sammeln Sie sie in einem sauberen 1.000-ml-Filtrationskolben. Übertragen Sie das Filtrat in einen Rundkolben.
    7. Konzentrieren Sie die Reaktion 15-30 Minuten lang im Vakuum (je nach Vakuumstärke), um ein blassgelbes, viskoses Öl zu erhalten.
  4. Lösen Sie den Rückstand in 10 ml HPLC-Heptan auf und lagern Sie ihn dann über Nacht in einem Gefrierschrank (−20 °C), um reines rekristallisiertes Bora-Ibuprofen herzustellen (Abbildung 1).
    HINWEIS: In der vorliegenden Studie lag die Ausbeute an Bora-Ibuprofen bei 59%.

Ergebnisse

Das 4-Isobutylstyrol wurde mittels 1H und 13C NMR-Spektroskopie charakterisiert. Das Bora-Ibuprofen wurde mittels 1H-, 13C- und 11B-NMR-Spektroskopie charakterisiert, um die Produktstruktur zu bestätigen und die Reinheit zu beurteilen. Die wichtigsten Daten zu diesen Verbindungen werden in diesem Abschnitt beschrieben.

Die spektralen Daten stimmen gut mit der Struktur von 4-Isobutylstyrol überein (1) (<...

Diskussion

Das 4-Isobutylstyrol (1) wurde effizient über eine Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion aus kostengünstigem, kommerziell erhältlichem 1-Brom-4-isobutylbenzol und Vinylboronsäure-Pinacolester gewonnen. Im Vergleich zum Wittig-Ansatz ermöglicht diese Reaktion die Herstellung des gewünschten Styrols auf umweltfreundlichere Weise und mit besserer Atomökonomie. Die Reaktionsüberwachung mittels TLC war entscheidend, um eine vollständige Umsetzung des 1-Brom-4-isobutylbenzol-Substrats zu gew...

Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Danksagungen

Wir danken den CAREER- und MRT-Programmen der National Science Foundation (CHE-1752986 und CHE-1228336), dem West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS &; ACR), den West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) und Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Programmen (ACR) sowie der Familie Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) für ihre großzügige Unterstützung dieser Forschung.

Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
125 mL filtration flaskChemGlass
20 mL vial with pressure relief capChemGlass
4-isobutylbromobenzene Matrix scientific8824
Anhydrous potassium carbonateBeantown chemicals124060
Anhydrous sodium sulfate Oakwood44702
Bis(pinacolato)diboron Boron Molecular chemicalsBM002
Buchner funnel with rubber adaptorChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)MatesonTygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%Aldrich212946
Dichloromthane - high purityFisherD37-20
Diethyl ether - high purityFisherE138-20
Erlenmyer Flask, 125 mLChemGlassCG-8496-125
filter paperFisher
HeptaneFisherH360-4
Hydrochloric acidFisherAC124635001
IKA stirring hot plateFisher3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove boxMBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gelSiliCycleR12030B
Sodium bicarbonateFisherS233-3
Sodium tert-butoxide FisherA1994222
Tetrahydrofuran - high purityFisherT425SK-4Dried on a GlassContours Solvent Purification System
TriphenylphosphineSigmaT84409
Vacuum/gas manifoldUsed for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester Oxchem

Referenzen

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Nachdrucke und Genehmigungen

Genehmigung beantragen, um den Text oder die Abbildungen dieses JoVE-Artikels zu verwenden

Genehmigung beantragen

Weitere Artikel entdecken

RetraktionAusgabe 189BorKohlendioxidKupferCarboxylierungSuzuki KreuzkupplungKatalyse

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Datenschutz

Nutzungsbedingungen

Richtlinien

Kontakt

BIBLIOTHEKS-EMPFEHLUNG

JoVE-Newsletter

Forschung

Lehre

Autoren

Bibliothekare

ÜBER JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. Alle Rechte vorbehalten