JoVE Logo
Yazarlar
Bize Ulaşın

Oturum Aç

Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliği gereklidir. Oturum açın veya ücretsiz deneme sürümünü başlatın.

Bu Makalede

  • Özet
  • Özet
  • Giriş
  • Protokol
  • Sonuçlar
  • Tartışmalar
  • Açıklamalar
  • Teşekkürler
  • Malzemeler
  • Referanslar
  • Yeniden Basımlar ve İzinler

Özet

Değiştirilmiş bir Steglich esterleşme tepki küçük bir kütüphane ile birincil ve ikincil alkoller ester türevlerinin sentez için kullanıldı. Metodoloji sigara halojenliler ve yeşil çözelti, Asetonitril kullanır ve kromatografik arıtma için gerek kalmadan yüksek verimleri ürün yalıtım sağlar.

Özet

Steglich esterleşme bir yaygın olarak kullanılan bir sentez için esterleri, karboksilik asitler ve alkoller tepkidir. Verimli ve hafif iken, sık gerçekleştirilen klorlu kullanarak veya insan sağlığı ve çevre için tehlikeli olduğu Amid solvent sistemleri reaksiyondur. Metodolojimiz Asetonitril olarak bir daha yeşil ve daha az tehlikeli çözücü sistemi kullanır. Bu iletişim kuralı oranları ve geleneksel solvent sistemleri için karşılaştırılabilir verimleri sergiler ve bir ayıklama ve ester ürün sütun Kromatografi ile arıtma ihtiyacını ortadan kaldırır yıkama sırası kullanır. Bu genel yöntem 1 ° ve 2 ° alifatik alkoller, benzylic ve allylic alkoller ve fenoller saf esterleri yüksek verimleri elde etmek için karboksilik asitler çeşitli çift için kullanılabilir. Burada ayrıntılı iletişim kuralı, akademik ve endüstriyel uygulamalarda ester sentezi için yararlı hizmet verebilecek bir ortak esterleşme tepki daha yeşil bir alternatif sunmak için hedeftir.

Giriş

Ester bileşikler lezzet bileşikleri, ilaç, kozmetik ve malzeme gibi uygulamalar için yaygın olarak kullanılır. Genellikle, reaktifler kaplin carbodiimide kullanımı bir ester oluşum karboksilik asit ve bir alkol1kolaylaştırmak için kullanılır. Örneğin, Steglich esterleşme dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 4-dimethylaminopyridine (DMAP) aktif bir asit türevi kurmaya huzurunda karboksilik asit ile genellikle klorlu solvent sisteminde tepki veya dimethylformamide (DMF)2,3,4. Aktif asit türevi sonra nükleofilik açil ikame kromatografi ile genellikle saf ester ürün oluşturmak için bir alkol ile uğrar. Alkoller, sterically dahil olmak üzere ikincil ve üçüncül alkoller2,5,6engel ve Steglich esterleşme büyük, karmaşık karboksilik asitlerin hafif bağlantı sağlar. Bu eser bu ortak esterleşme tepki için yeşil bir sentetik seçenek sağlamak için standart Steglich esterleşme protokol değiştirmek için hedeftir.

Bir önemli yönü tasarım yeni sentetik metodoloji olarak kullanımı ve tehlikeli maddelerin oluşumunu en aza indirmek için talep etmektir. On iki ilkeleri yeşil kimya7 daha güvenli immobilizasyonu oluşturmak için bir kılavuz sağlamak için kullanılabilir. Biraz-in bunlar atık üretimi (ilkesi 1) önlenmesi ve daha güvenli çözücüler (ilke 5) kullanımını içerir. Özellikle, solventler ilaç üretim8malzemelerin sulu olmayan kütlesinin % 80-90 için hesap. Böylece, daha az tehlikeli bir çözücü kullanmak için bir iletişim kuralı değiştirme büyük etkisi bir organik reaksiyon yeşillik üzerinde yapabilirsiniz.

Steglich esterleşme reaksiyonlar genellikle susuz klorlu solvent sistemleri ve DMF kullanırlar; Ancak, çevre ve insan sağlığı için endişe bu maddeleri vardır. Diklorometan (CH2Cl2) ve kloroform (CHCl3) olası insan kanserojen ve üreme toksisitesi endişeleri9DMF vardır. Buna ek olarak, CH2Cl2 10tüketen ozon var. Böylece, daha az tehlikeli bir çözücü Steglich esterleşme için büyük yarar olacaktır. Değil olmakla birlikte henüz kutup aprotic solventler yerine yeşil, Asetonitril CH2Cl2, CHCl3ve DMF9için yeşil bir yedek olarak tavsiye edilir. Asetonitril Şu anda akrilonitril üretiminde yan ürün olarak elde edilir; Ancak, akademik bir ölçekte Biyokütleden Asetonitril yeşil bir sentezi bildirilen11oldu ve yeniden kullanımı ve atık akışları kurtarma için potansiyel seçenekleri incelenen12davranıyorsun. Asetonitril daha önce yeşil bir çözelti alternatif olarak katı fazlı peptid sentez reaksiyonları kaplin carbodiimide için Amid bağlantıları13oluşturmak için kullanılmıştır. Asetonitril Steglich esterifications için çözücü sistemi olarak kullanılmasını gösterdi14,oldu15,16,17,18,19, 20,21; Ancak, bu yöntemlerin çözücü yeşil yönü üzerinde duruldu değil ve ayrıca ek arıtma sütun Kromatografi ile istihdam.

Ayrıca bir arıtma adım olarak sütun Kromatografi gereksinimini azaltma tehlikeli solvent atık8en aza indirir. Daha az tehlikeli bir reaksiyon çözücü kullanmaya ek olarak, metodoloji kromatografi için gerek kalmadan son derece saf ürün yalıtım sağlar. Geleneksel olarak kullanılan dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kaplin reaktif 1 ile yerine-etil - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hidroklorid (EDC). Temel Amin fonksiyonel grubu bu reaktif üzerinde tepki yan ve asidik ve temel yıkama adımları yolu ile kaldırılması için herhangi bir kalıntı kimyasalları sağlar.

Burada sunulan Protokolü asit ve alkol ortakları (Şekil 1) çeşitli ile kullanılabilir. Küçük bir kütüphane İlköğretim, ortaöğretim, Benzil ve alil alkoller ve fenoller22kullanarak cinnamyl ester türevlerinin sentez için kullanıldı. Ayrıca, Asetonitril esterleşme reaksiyon oranı klorlu içinde buna benzer olduğunu ve DMF solvent sistemleri, Kuru veya reaksiyon22önce Asetonitril damıtmak gerek olmadan. Tersiyer alkoller sentezlenmiş esterleri izole, henüz hangi Şu anda bir kısıtlamadır geleneksel Steglich esterleşme göre metodolojinin klorlu solvent23. Buna ek olarak, diğer asit değişken grupları asit yıkama adımları tarafından potansiyel olarak sütun Kromatografi Asetonitril çıkarıldıktan sonra arıtma gerektiren etkilenebilir. Bu sınırlamaları rağmen yüksek verimleri alkol ve karboksilik asit bileşenleri bir dizi kullanarak esterleri sentezi için facile ve genel bir yöntem reaksiyondur. Bir daha yeşil çözelti sistemi ve yüksek saflıkta Kromatografi adımları için gerek kalmadan kullanılmasını sağlamak bu geleneksel bir Steglich esterleşme için cazip bir alternatif iletişim kuralı.

figure-introduction-5466
Şekil 1. Genel tepki düzeni. Reaksiyon için genel düzeni ve kaplin karboksilik asit ve carbodiimide kaplin reaktifi kullanılarak yönetilir bir alkol içerir (1-etil - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hidroklorid veya EDC) ve 4-dimethylaminopyridine () DMAP) Asetonitril içinde. Reaksiyon etki derecesini göstermek için esterleri (6) birincil veya ikincil (7) alkol ile çeşitli asitler (1-5) kullanarak kuruldu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Protokol

Dikkat: Bu yordamdaki kimyasalların kullanımı önce güvenlik bilgi formları (SDSs) başvurun. Splash dahil olmak üzere kullanım uygun kişisel koruyucu ekipmanı (PPE) gözlük, önlük ve nitril veya aşındırıcı veya yanıcı butil eldivenler birçok reaktifler ve çözücüler olarak. Bir duman başlıklı bütün tepkiler yerine getirir. Kuru cam veya azot atmosferi bu iletişim kuralı için kullanmak için gereksizdir.

1. Carbodiimide kaplin tepki için birincil alkoller

  1. (E)yuvarlak alt şişesi 50 mL içinde birleştirmek-sinamik asit (151 mg, 1.02 mmol, 1.2 eşdeğeri), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 eşdeğeri) ve EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1,5 eşdeğeri). Asetonitril (15 mL) ve 3-methoxybenzyl alkol (98 μL, 0,85 mmol, 1 eşdeğeri) bir heyecan bar ile birlikte karışıma ekleyin.
    Dikkat: Yanıcı bir çözücü Asetonitril var.
  2. 40 ° C su banyosu şişeye kelepçe ve reaksiyon karıştırın.
    Not: tepki bir aromatik alkol içeriyorsa, kaybı için tepki alkol ince katmanlı Kromatografi (TLC) 1:3 etil asetat/hekzan kullanarak üzerinden izlemek. Alkol nokta artık bir UV lamba ile ışınlama TLC plaka görünür olduğunda tam bir tepkidir.

2. çekme testleri

  1. TLC veya 45 dk sonra belirtildiği şekilde reaksiyon tamamlandıktan sonra bir rotary evaporatör ham sağlam bir elde etmek için kullanarak düşük basınç altında Asetonitril kaldırın.
    Not: Lütfen bir rotary evaporatör24,25kullanımı ile ilgili bilgi için ek kaynaklar bölümüne bakın.
  2. Kalıntı için dietil eter (20 mL) ve 1 M HCl (20 mL) ekleyin. Solvent katmanlara kalıntı çözülmeye şişeye girdap.
    Dikkat: son derece yanıcı bir çözücü dietil eter var.
    Not: solvent riski azaltmak için etil asetat dietil eter yerine kullanılabilir; Ancak, çıkarma ve yıkama adımları sırasında emülsiyon oluşumu için büyük bir potansiyel var.
  3. Çözüm HCI'yi bir huni dökün. Buharlaşma şişeye ek dietil eter (5 mL) ile durulayın ve durulama için HCI'yi huni ekleyin.
  4. Yavaşça ürünü düzenli aralıklarla havalandırma eter katmanına ayıklamak için HCI'yi huni sallamak. Ayırmak katmanları izin ve huni altından bir Erlenmeyer şişesi veya ölçek kabı çektiğini tarafından sulu katmanı kaldırın.
    Not: Lütfen çekimi ve HCI'yi huni24,25kullanımı ile ilgili bilgi için ek kaynaklar bölümüne bakın.

3. yıkama prosedürü

  1. HCI'yi hunide kalan organik katmanı için 1 M HCl (20 mL) ekleyin ve hafifçe düzenli aralıklarla havalandırma HCI'yi şişeye sallamak. Ayırmak katmanları izin ve huni altından bir Erlenmeyer şişesi veya ölçek kabı çektiğini tarafından sulu katmanı kaldırın.
  2. Doymuş sodyum bikarbonat solüsyonu (2 x 20 mL) ve sonra doymuş sodyum klorür solüsyonu (20 mL) çamaşır yordamı yineleyin.
  3. Organik katman HCI'yi huni üst kısmından bir temiz Erlenmeyer şişesi dökmek magnezyum sülfat ile katman kuru ve yerçekimi filtre filtre kağıdı ile çözüme massed buharlaşma şişesi.
    Not: Lütfen bir kurutma Ajan24,25çekimi ve magnezyum sülfat kullanımı ile ilgili bilgi için ek kaynaklar bölümüne bakın.
  4. Dietil eter solvent rotary evaporatör kullanarak düşük basınç altında kaldırın.
  5. 1H ve 13C NMR spektroskopisi CDCl3 ve kütle spektrometresi tarafından ürünün bir örneğini analiz.
    Not: Lütfen NMR Analizi24,25örnekleri hazırlanması ile ilgili bilgi için ek kaynaklar bölümüne bakın.

4. Carbodiimide kaplin tepki ikincil ve elektron-eksik alkoller için

  1. (E)yuvarlak alt şişesi 50 mL içinde birleştirmek-sinamik asit (151 mg, 1.02 mmol, 1.2 eşdeğeri), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 eşdeğeri) ve EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1,5 eşdeğeri). Asetonitril (15 mL) ve diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 eşdeğeri) bir heyecan bar ile birlikte karışıma ekleyin.
    Dikkat: Yanıcı bir çözücü Asetonitril var.
  2. Şişeye kelepçe ve tepki 24 h Ekle için oda sıcaklığında bir hava kondenser çözücü buharlaşma en aza indirmek için şişe boyun ilave edin.
  3. Çekme testleri ve yıkama 2-3 Yukarıdaki adımlarda açıklanan yordamı izleyin.

5. Carbodiimide kaplin reaksiyon uzun zincirli veya hidrofobik karboksilik asitler için

  1. Yuvarlak alt şişesi 50 mL, decanoic asit (146 mg, 0,85 mmol, 1 eşdeğeri), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 eşdeğeri) ve EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1,5 eşdeğeri) birleştirir. Asetonitril (15 mL) ve diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 eşdeğeri) bir heyecan bar ile birlikte karışıma ekleyin.
    Dikkat: Yanıcı bir çözücü Asetonitril var.
  2. Şişeye kelepçe ve tepki 24 h Ekle için oda sıcaklığında bir hava kondenser çözücü buharlaşma en aza indirmek için şişe boyun ilave edin. Birincil bir alkol kullandıysanız, tepki bir su banyosu 1 h için 40 ° C'de ilave edin.
  3. Çekme testleri ve yıkama 2-3 Yukarıdaki adımlarda açıklanan yordamı izleyin.

Sonuçlar

Değiştirilmiş Steglich esterleşme bir asit-baz ayıklama testleri tarafından takip Asetonitril kullanarak, 3-methoxybenzyl cinnamate (8) sütun Kromatografi için gerek kalmadan bir açık sarı yağ (205 mg, % 90 verim) olarak elde edildi. 1 H ve 13C NMR spectra Şekil 2 ' de yapısı onaylamak ve saflık belirtmek için sunulmaktadır.

Bileşikler

Tartışmalar

Burada sunulan metodoloji tehlikeler daha yeşil bir çözücü sistemi kullanarak ve sütun Kromatografi8,9gereksinimini azaltma ile geleneksel bir Steglich esterleşme ilişkili çözücü üzerinden en aza indirmek için geliştirilmiştir. Benzer reaksiyon verimleri ve oranları Asetonitril kuru klorlu solventler veya DMF22yerine kullanımı ile elde edilebilir.

Birkaç temel adımı ürün kromatografi içi...

Açıklamalar

Yazarlar ifşa gerek yok.

Teşekkürler

Bu araştırma lisans araştırma ve yaratıcı etkinlik için Siena üniversite ve merkezi tarafından desteklenmiştir. Dr. Thomas Hughes teşekkür ediyoruz ve bu metodoloji ve Siena üniversite Stewart'ın gelişmiş araçları ve teknoloji (Aziz) Merkezi araçları kaynaklar için Dr Kristopher Kolonko yararlı görüşmeleri için Bayan Allycia Barbera erken evre için çalışır.

Malzemeler

NameCompanyCatalog NumberComments
trans -cinnamic acidAcros Organics158571000
butyric acidSigma-AldrichB103500Caution: corrosive
hexanoic acidSigma-Aldrich153745-100GCaution: corrosive
decanoic acidSigma-Aldrich21409-5GCaution: corrosive
phenylacetic acidSigma-AldrichP16621-5G
3-methoxybenzyl alcoholSigma-AldrichM11006-25G
diphenylmethanolAcros Organics105391000Benzhydrol
chloroform-dAcros Organics16626025099.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexaneBDH ChemicalsBDH1129-4LPCaution: flammable
ethyl acetateSigma-Aldrich650528Caution: flammable
diethyl etherFisher ScientificE138-500Caution: flammable
acetonitrileFisher ScientificA21-1ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridineAcros Organics148270250Caution: toxic
magnesium sulfateFisher ScientificM65-3
hydrochloric acid, 1 MFisher ScientificS848-4Caution: corrosive
sodium chlorideBDH ChemicalsBDH8014
sodium bicarbonateFisher ScientificS25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochlorideChem-Impex00050Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography platesEMD Millipore1055540001aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

Referanslar

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
  24. Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
  25. Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , (2015).

Yeniden Basımlar ve İzinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya resimlerini yeniden kullanma izni talebi

Izin talebi

Daha Fazla Makale Keşfet

Kimyasay 140kimyaSteglich esterle mecarbodiimide ba lantye il kimyacinnamyl ester t revleributyric ester t revlerihexanoic ester t revleridecanoic ester t revleri

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Gizlilik

Kullanım Şartları

İlkeler

Bize Ulaşın

KÜTÜPHANEYE TAVSİYE ET

JoVE HABER BÜLTENLERİ

Araştırma

Eğitim

Yazarlar

Kütüphaneciler

JoVE Hakkında

Telif Hakkı © 2020 MyJove Corporation. Tüm hakları saklıdır