АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

Изменение реакции этерификации Steglich был использован для синтезировать небольшую библиотеку Эстер производных с первичными и вторичными спиртами. Методология использует негалогенированных и зеленее растворителей, ацетонитриле и позволяет изоляции продукта в высокой урожайности без необходимости для хроматографического очистки.

Аннотация

Эстерификация Steglich является широко используется реакция синтеза эфиры карбоновых кислот и спиртов. В то время как эффективное и мягкий, реакция является обычно осуществляется с использованием хлорированных или Амида растворителя систем, которые являются опасными для здоровья человека и окружающей среды. Наша методика использует ацетонитриле, зеленее и менее опасных растворителей системы. Этот протокол экспонатов ставок и доходности, которые сопоставимы с традиционными растворителя систем и использует добыча и последовательность мыть, что исключает необходимость для очистки эфира продукта через колоночной хроматографии. Этот общий метод может использоваться для пара различных карбоновых кислот с 1° и 2° алифатических спиртов, benzylic и аллильных спирты и фенолов для получения чистого эфиров в высокие урожаи. Цель Протокола, подробно здесь это зеленее альтернативой общая реакция этерификации, который мог бы служить полезным для эфира синтеза в академических и промышленных применений.

Введение

Эстер соединения широко используются для приложений, таких как вкус соединений, Фармацевтика, Косметика и материалы. Обычно использование Карбодиимиды, муфты реагенты используется для облегчения формирования эфира карбоновой кислоты и алкоголя1. Например, в Steglich этерификации, методы (DCC) реагирует с карбоновые кислоты в присутствии 4-dimethylaminopyridine (ДМАП) сформировать активированные производное кислоты, как правило в систему хлорированных растворителей или диметилформамид (DMF)2,3,4. Активированные кислоты производные затем подвергается нуклеофильного ацил замещения с алкоголем сформировать Эстер продукт, который обычно очищается через хроматографии. Эстерификация Steglich позволяет мягкий муфта больших, сложных карбоновых кислот и спирты, включая труднодоступных препятствуют вторичных и третичных спиртов2,5,6. Цель этой работы заключается в том, чтобы изменить стандартный протокол этерификации Steglich предоставлять greener синтетический вариант для этой общей реакции этерификации.

Одним важным аспектом в разработке новой синтетической методологии должна стремиться свести к минимуму использование и формирование опасных веществ. Двенадцать принципов Зеленая химия7 может использоваться для предоставления руководства для создания безопасного синтезы. Некоторые из них включают предотвращение образования отходов (принцип 1) и использования безопасного растворителей (принцип 5). В частности растворители приходится 80-90% массы неводных материалов в8фармацевтического производства. Таким образом изменение протокола использовать менее опасные растворитель может сделать большое влияние на зелень органических реакции.

Steglich реакции этерификации часто использовать безводный хлорированных растворителей систем или функцию DMF; Однако эти растворители вызывают озабоченность для окружающей среды и здоровья человека. Дихлорметан (CH2Cl2) и хлороформе (КХКЛ3) вероятных человеческих канцерогенов и DMF имеет проблемы репродуктивной токсичности9. Кроме того CH2Cl2 — озоноразрушающих10. Таким образом менее опасные растворитель для Steglich этерификации бы большой полезности. Хотя есть не еще зеленый замены для полярных апротонных растворителях, Ацетонитрил рекомендуется как зеленее заменой CH2Cl2, КХКЛ3и DMF9. Ацетонитрил в настоящее время производится в качестве побочного продукта при производстве акрилонитрила; Однако зеленый синтез Ацетонитрил из биомассы в академической масштабе сообщил11, и возможные варианты для повторного использования и восстановления от потоков отходов в настоящее время исследованы12. Ацетонитрил ранее использовался как экологичных альтернативных растворителей для Карбодиимиды, муфты реакции в пептидной Твердофазный синтез сформировать амидных связей13. Использования Ацетонитрил в качестве растворителя системы для Steglich esterifications была продемонстрирована14,,,1516,,1718,19 20,21; Однако эти методы не были сосредоточены на зеленый аспект растворителя и также использовать дополнительные очищение через колоночной хроматографии.

Уменьшая потребность для колоночной хроматографии в качестве шага очистки также сводит к минимуму опасных растворителей отходы8. В дополнение к использованию менее опасных растворителей реакции, методология позволяет изоляции высоко чистый продукт без необходимости для хроматографии. Традиционно используемые методы (DCC) муфта реагент замещается 1-этил - 3-(3-dimethylaminopropyl) Карбодиимиды гидрохлорид (EDC). Основные амины функциональной группы на этот реагент позволяет побочные реакции и любые остаточные реагенты удаляемого через шаги кислой и основной стирки.

С целым рядом партнеров (рис. 1) кислоты и алкоголя может использоваться протокол, представленные в настоящем документе. Он был использован для синтеза небольшую библиотеку Коричный эфир производных с помощью начального, среднего, бензил и хлористый аллил спирты и фенолов22. Кроме того, скорость реакции этерификации в ацетонитриле сопоставима с в хлорированных растворителей систем ДМФ, без необходимости для сухой или перегонять Ацетонитрил до реакции22и. Эфиры, синтезированных из высших спиртов не были изолированы, которая в настоящее время ограничение по сравнению с традиционной Steglich этерификации в методологии хлорированных растворителей23. Кроме того другие кислоты лабильного группы могут быть затронуты кислоты стирки шаги, потенциально требующих колоночной хроматографии для очистки после удаления ацетонитриле. Несмотря на эти ограничения реакция является поверхностным и общий метод синтеза эфиров в высокой урожайности, с использованием целого ряда компонентов алкоголя и карбоновые кислоты. Использование экологичных жидкостной системы и высокой чистоты без необходимости для хроматографии шаги сделать этот протокол привлекательной альтернативой традиционной Steglich этерификации.

figure-introduction-5867
Рисунок 1. Общая реакция схема. Общая схема для реакции включает в себя муфты карбоновые кислоты и алкоголя, которое облегчается с использованием реагента муфта Карбодиимиды (1-этил - 3 - Карбодиимиды гидрохлорид (3-dimethylaminopropyl), или EDC) и (4-dimethylaminopyridine ДМАП) в ацетонитриле. Чтобы продемонстрировать широту реакции, эфиры были сформированы с использованием различных кислот (1-5) с начальной (6) или средних (7) алкоголя. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

протокол

Внимание: Консультации листы данных безопасности (НСДП) до использования химических веществ в этой процедуре. Использовать надлежащие средства личной защиты (СИЗ) включая всплеск очки, лаборатории пальто и нитрил или бутила перчатки как многие реагентов и растворителей коррозионные или легковоспламеняющиеся. Выполните все реакции в зонта. Это ненужные сухого стекла или использовать атмосфере азота для этого протокола.

1. Карбодиимиды муфта реакции для первичных спиртов

  1. 50 мл вокруг нижней колбе, объединить (E)-Коричная кислота (151 мг, 1.02 ммоль, 1.2 equiv), ДМАП (312 мг, 2.55 ммоль, 3 equiv) и EDC (244 мг, 1.28 ммоль, 1.5 equiv). Добавьте в смесь вместе с движение бар Ацетонитрил (15 мл) и 3-methoxybenzyl спирт (98 мкл, 0,85 ммоль, 1 equiv).
    Предупреждение: Ацетонитрил является горючих растворителей.
  2. Зажим колбу в водяной бане 40 ° C и перемешайте реакции.
    Примечание: Если реакция включает ароматный спирт, контролировать реакцию для потери спирта через тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием 1:3 этиловый ацетат/гексан. Реакция завершается, когда пятно алкоголя больше не виден на пластину TLC путем облучения УФ лампой.

2. Добыча реакционной

  1. После реакции как указано методом ТСХ или после 45 минут, удалите Ацетонитрил под пониженным давлением, с использованием роторный испаритель для получения солидной сырой.
    Примечание: Вы сможете найти дополнительные ресурсы для информации относительно использования роторный испаритель24,25.
  2. Для остатка добавьте диэтиловым эфиром (20 мл) и 1 М HCl (20 мл). Вихрем настой растворить остатки в жидкостной слои.
    Предупреждение: диэтиловый эфир является легковоспламеняющимся растворителя.
    Примечание: Для снижения опасности растворителей, этилацетат может использоваться вместо диэтиловый эфир; Однако существует больший потенциал для формирования эмульсии на этапах добычи и мыть.
  3. Залейте раствор в воронку separatory. Промойте испарения колбу с дополнительным диэтиловым эфиром (5 мл) и добавьте полоскание separatory воронка.
  4. Осторожно встряхните separatory воронка для извлечения продукта в слой эфира, периодически вентиляции. Разрешить слои для разделения, а затем удалите водный слой, слив его из нижней части воронки в колбу Эрленмейера или стакан.
    Примечание: Вы сможете найти дополнительные ресурсы для получения информации о добычи и использования24,separatory воронка25.

3. мытье процедура

  1. В органическом слое, остающихся в separatory воронка добавить 1 М HCl (20 мл) и осторожно встряхните separatory колбу, периодически вентиляции. Разрешить слои для разделения, а затем удалите водный слой, слив его из нижней части воронки в колбу Эрленмейера или стакан.
  2. Повторите процедуру Стиральная с насыщенных бикарбоната натрия раствор (2 x 20 мл) и затем насыщенных натрия хлорида раствор (20 мл).
  3. Вылейте органический слой из верхней части separatory воронка в чистую колбу Эрленмейера, сухой слой с сульфатом магния, и гравитации фильтр раствор через фильтровальную бумагу в колбе массированный испарения.
    Примечание: Пожалуйста смотрите дополнительные ресурсы для получения информации о зубов и применение сульфата магния сушильный агент24,25.
  4. Удаление растворителя диэтиловый эфир под пониженным давлением, с использованием роторный испаритель.
  5. Анализировать образец продукта 1H, 13C ЯМР спектроскопии в CDCl3 и масс-спектрометрии.
    Примечание: Вы сможете найти дополнительные ресурсы для получения информации относительно подготовки проб для ЯМР анализ24,25.

4. Карбодиимиды муфта реакции для среднего и электронно недостаточным спиртов

  1. 50 мл вокруг нижней колбе, объединить (E)-Коричная кислота (151 мг, 1.02 ммоль, 1.2 equiv), ДМАП (312 мг, 2.55 ммоль, 3 equiv) и EDC (244 мг, 1.28 ммоль, 1.5 equiv). Добавьте в смесь вместе с движение бар Ацетонитрил (15 мл) и diphenylmethanol (157 мг, 0,85 ммоль, 1 equiv).
    Предупреждение: Ацетонитрил является горючих растворителей.
  2. Зажим колбу и перемешать реакции при комнатной температуре на 24 ч. Вставка воздушным конденсатором горловину колбы для сведения к минимуму испарения растворителя.
  3. Выполните извлечение реакционной и мытье процедуры, описанные в шагах 2-3 выше.

5. Карбодиимиды муфта реакция для длинной цепью или гидрофобные карбоновых кислот

  1. 50 мл вокруг нижней колбе объедините Каприновая кислота (146 мг, 0,85 ммоль, 1 equiv), ДМАП (312 мг, 2.55 ммоль, 3 equiv) и EDC (244 мг, 1.28 ммоль, 1.5 equiv). Добавьте в смесь вместе с движение бар Ацетонитрил (15 мл) и diphenylmethanol (157 мг, 0,85 ммоль, 1 equiv).
    Предупреждение: Ацетонитрил является горючих растворителей.
  2. Зажим колбу и перемешать реакции при комнатной температуре на 24 ч. Вставка воздушным конденсатором горловину колбы для сведения к минимуму испарения растворителя. Если используется первичный спирт, перемешайте реакции на водяной бане при 40 ° C в течение 1 ч.
  3. Выполните извлечение реакционной и мытье процедуры, описанные в шагах 2-3 выше.

Результаты

С помощью модифицированных Steglich этерификации в ацетонитриле, следуют кислотно щелочного извлечения реакционной, 3-methoxybenzyl метилэкгоина (8) был получен как светло-желтого цвета масло (205 мг, 90% урожая) без необходимости для колоночной хроматографии. 1 H и ...

Обсуждение

Для сведения к минимуму опасности от растворителя, связанные с традиционной Steglich этерификации, используя систему зеленее растворителей и уменьшая потребность для столбца хроматографии8,9была разработана методология, представленные здесь. Сопоставимых...

Раскрытие информации

Авторы не имеют ничего сообщать.

Благодарности

Это исследование было поддержано Сиена колледж и центром для студентов научных исследований и творческой деятельности. Мы благодарим д-р Томас Хьюз и д-р Кристофер Kolonko для полезные беседы, г-жа Allycia Barbera для ранней стадии работы на этой методологии и Сиена колледж Стюарт Расширенный инструментарий и технологии (Святой) центр ресурсов инструментария.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
trans -cinnamic acidAcros Organics158571000
butyric acidSigma-AldrichB103500Caution: corrosive
hexanoic acidSigma-Aldrich153745-100GCaution: corrosive
decanoic acidSigma-Aldrich21409-5GCaution: corrosive
phenylacetic acidSigma-AldrichP16621-5G
3-methoxybenzyl alcoholSigma-AldrichM11006-25G
diphenylmethanolAcros Organics105391000Benzhydrol
chloroform-dAcros Organics16626025099.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexaneBDH ChemicalsBDH1129-4LPCaution: flammable
ethyl acetateSigma-Aldrich650528Caution: flammable
diethyl etherFisher ScientificE138-500Caution: flammable
acetonitrileFisher ScientificA21-1ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridineAcros Organics148270250Caution: toxic
magnesium sulfateFisher ScientificM65-3
hydrochloric acid, 1 MFisher ScientificS848-4Caution: corrosive
sodium chlorideBDH ChemicalsBDH8014
sodium bicarbonateFisher ScientificS25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochlorideChem-Impex00050Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography platesEMD Millipore1055540001aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

Ссылки

  1. Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
  2. Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
  3. Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
  4. Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
  5. Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions - an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
  6. Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
  7. Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
  8. Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
  9. Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
  10. Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
  11. Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
  12. McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
  13. Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
  14. Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
  15. Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
  16. Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
  17. Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
  18. Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
  19. Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
  20. Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
  21. Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
  22. Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
  23. Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
  24. Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
  25. Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , (2015).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

140Steglich

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены