Synthèse des Esters Via une estérification de Steglich plus écologique dans l’acétonitrile

Résumé

Une réaction d’estérification Steglich modifiée a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque d’esters dérivés avec les alcools primaires et secondaires. La méthodologie utilise un solvant, d’acétonitrile non halogénés et plus écologique et permet l’isolement produit des rendements élevés sans la nécessité d’une purification par chromatographie.

Résumé

L’estérification de Steglich est une réaction largement utilisé pour la synthèse d’esters d’acides carboxyliques et les alcools. Bien qu’efficace et doux, la réaction est couramment pratiquées à l’aide de chlorés ou systèmes de solvants amide, qui constituent un dangereuses pour la santé humaine et l’environnement. Notre méthodologie utilise l’acétonitrile comme un plus vert et moins dangereux système de solvant. Ce protocole présente des taux et des rendements comparables aux systèmes de solvants traditionnels et emploie une extraction et une séquence de lavage qui élimine le besoin pour la purification du produit ester par chromatographie sur colonne. Cette méthode générale permet de coupler une variété d’acides carboxyliques avec 1° et 2° alcools aliphatiques, alcools benzyliques et allyliques et phénols à obtenir purs esters avec des rendements élevés. L’objectif du protocole détaillé ici est de fournir une alternative plus écologique à une réaction d’estérification commune, qui pourrait servir utile pour la synthèse d’ester tant académique et industriel.

Introduction

Ester composés sont largement utilisés pour les applications telles que la saveur des composés, produits pharmaceutiques, cosmétiques et matières. Couramment, l’utilisation de carbodiimide réactifs de couplage est utilisée pour faciliter une formation d’ester d’acide carboxylique et un alcool¹. Par exemple, dans l’estérification de Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) réagit avec un acide carboxylique en présence de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pour former un dérivé de l’acide activé, généralement dans un système de solvants chloré ou diméthylformamide (DMF)^2,3,4. Le dérivé de l’acide activé puis subit une substitution nucléophile acyle avec un alcool pour former l’ester produit, qui est généralement purifié par chromatographie en phase. L’estérification de Steglich permet couplage doux de vastes et complexes des acides carboxyliques et alcools, y compris stériquement entravé les alcools secondaires et tertiaires^2,5,6. L’objectif de ce travail consiste à modifier le protocole standard de Steglich esterification pour fournir une option plus écologique synthétique de cette réaction d’estérification commune.

Un aspect important dans la conception d’une nouvelle méthodologie synthétique doit chercher à minimiser l’utilisation et la formation de substances dangereuses. Les douze principes de la chimie verte⁷ peut être utilisé pour fournir une ligne directrice pour la création des synthèses plus sûres. Certains d'entre eux comprennent la prévention de la production de déchets (principe 1) et l’utilisation de solvants plus sûres (principe 5). En particulier, les solvants représentent 80 à 90 % de la masse non aqueux des matériaux dans la fabrication de produits pharmaceutiques,⁸. Ainsi, modifier un protocole pour utiliser un solvant moins dangereux peut avoir un impact important sur la verdure d’une réaction de chimie organique.

Réactions d’estérification Steglich utilisent souvent des systèmes de solvants chlorés anhydres ou DMF ; Toutefois, ces solvants sont préoccupantes pour l’environnement et la santé humaine. Dichlorométhane (CH₂Cl₂) et le chloroforme (CHCl₃) sont probables cancérogènes pour les humains, et DMF a toxicité pour la reproduction concerne⁹. En outre, CH₂Cl₂ est l’ozone¹⁰. Ainsi, un solvant moins dangereux pour l’estérification de Steglich serait de grande utilité. Bien qu’il existe pas encore vert de remplacements pour les solvants aprotiques polaires, l’acétonitrile est recommandé comme un remplacement plus écologique pour CH₂Cl₂, CHCl₃et⁹de la DMF. L’acétonitrile est actuellement produite comme sous-produit dans la fabrication d’acrylonitrile ; Cependant, une synthèse verte d’acétonitrile provenant de la biomasse à l’échelle académique a été rapporté¹¹, et les options possibles pour la réutilisation et la valorisation des flux de déchets soient étudiées¹². L’acétonitrile a encore été utilisée comme une alternative plus écologique de solvant pour carbodiimide dans la synthèse de peptide de phase solide, les réactions de couplage pour former amide liens¹³. L’utilisation d’acétonitrile comme un système de solvants de Steglich estérifications a été démontrée^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; Cependant, ces méthodes n’ont pas porté sur l’aspect vert du solvant et emploient également supplémentaire purification par chromatographie sur colonne.

Réduire la nécessité d’une chromatographie sur colonne comme une étape de purification aussi minimise dangereux déchets solvant⁸. En plus d’utiliser un solvant de réaction moins dangereux, la méthodologie permet l’isolement du produit très pur sans la nécessité pour la chromatographie. Le réactif de couplage utilisé traditionnellement dicyclohexylcarbodiimide (DCC) est remplacé par 1-éthyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate (EDC). Le groupe fonctionnel amine base sur ce réactif permet les sous-produits de la réaction et tout réactifs résiduels à enlever par des lavages acides et basiques.

Le protocole présenté ci-après peut être utilisé avec une variété de partenaires de l’acide et l’alcool (Figure 1). Elle a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque de cinnamyle esters dérivés à l’aide des alcools et des phénols²²primaire, secondaire, benzyle et allyle. En outre, la vitesse de la réaction d’estérification dans l’acétonitrile est comparable à celui dans le chlorés et les systèmes de solvants DMF, sans avoir à sécher ou distiller l’acétonitrile avant la réaction²². Esters de synthèse d’alcools tertiaires n’ont pas été isolés, qui est actuellement une limitation de la méthodologie par rapport à l’estérification de Steglich traditionnelle dans chloré solvant²³. En outre, les autres groupes labiles pourraient être affectés par les étapes de lavage acide, potentiellement nécessitant par chromatographie sur colonne de purification après le retrait de l’acétonitrile. Malgré ces limites, la réaction est une méthode facile et générale pour la synthèse d’esters avec des rendements élevés à l’aide d’une gamme de composants de l’alcool et l’acide carboxylique. L’utilisation d’un système de solvants plus verte et haute pureté sans le besoin d’étapes de chromatographie en font une alternative intéressante à une estérification de Steglich traditionnelle du protocole.

Figure 1. Schéma de la réaction générale. Le régime général de la réaction implique le couplage d’un acide carboxylique et un alcool, qui est facilité en utilisant un réactif de couplage carbodiimide (1-éthyl - 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate, ou EDC) et 4-diméthylaminopyridine ( DMAP) dans l’acétonitrile. Pour démontrer l’ampleur de la réaction, esters ont été formés à l’aide de divers acides (1-5) avec un primaire (6) ou un alcool secondaire (7). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Protocole

ATTENTION : Consultez les fiches de données sécurité (FDS) avant d’utiliser les produits chimiques dans cette procédure. Utilisation personnels équipement de protection approprié (PPE) dont splash lunettes, blouse et nitrile ou gants butyle comme la plupart des réactifs et solvants sont corrosifs ou inflammables. Effectuer toutes les réactions dans une hotte aspirante. Il est inutile de verrerie sèche ou d’utiliser une atmosphère d’azote pour ce protocole.

1. réaction de couplage Carbodiimide pour les alcools primaires

1. Dans un ballon à fond rond de 50 mL, mélanger (E)-acide cinnamique (mg 151, 1.02 mmol, equiv 1,2), DMAP (312 mg, equiv 3, 2,55 mmol) et EDC (244 mg, 1,28 mmol, equiv 1,5). Ajouter l’acétonitrile (15 mL) et 3-methoxybenzyl alcool (98 μL, 0.85 mmol, 1 équiv) au mélange avec une barre de remuer.
   ATTENTION : L’acétonitrile est un solvant inflammable.
2. Fixer le ballon dans un bain d’eau de 40 ° C et mélanger la réaction.
   Remarque : Si la réaction implique un alcool aromatique, surveiller la réaction de la perte de l’alcool par chromatographie sur couche mince (TLC) à l’aide de l’acétate d’éthyle/hexane de 1:3. La réaction est terminée lorsque la tache d’alcool n’est plus visible sur la plaque de TLC par irradiation avec une lampe UV.

2. extraction préopératoire

1. Une fois que la réaction est terminée, comme indiqué par TLC ou après 45 min, retirer l’acétonitrile sous pression réduite, à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un solide brut.
   Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour les informations concernant l’utilisation d’un évaporateur rotatif^24,25.
2. Le résidu, ajouter l’éther diéthylique (20 mL) et 1 M HCl (20 mL). Agiter le ballon pour dissoudre le résidu dans les couches de solvants.
   ATTENTION : l’éther est un solvant inflammable.
   Remarque : Pour réduire le risque de solvant, l’acétate d’éthyle peut être utilisé à la place de l’éther ; Cependant, il y a un plus grand potentiel pour la formation de l’émulsion au cours des étapes d’extraction et de lavage.
3. Versez la solution dans une ampoule à décanter. Rincer le ballon d’évaporation avec éther diethylique supplémentaire (5 mL) et ajouter le rinçage à l’ampoule à décanter.
4. Agiter doucement l’ampoule à décanter pour extraire le produit dans la couche d’éther, ventilation périodiquement. Laisser les couches se séparer et puis retirez la couche aqueuse en drainant le fond de l’entonnoir dans une fiole Erlenmeyer ou un bécher.
   Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour les informations concernant l’extraction et l’utilisation d’une ampoule à décanter^24,25.

3. lavage intérieur

1. Ajouter 1 M HCl (20 mL) à la couche organique restant dans l’ampoule à décanter et secouez légèrement le ballon d’ampoule à évacuation périodiquement. Laisser les couches se séparer et puis retirez la couche aqueuse en drainant le fond de l’entonnoir dans une fiole Erlenmeyer ou un bécher.
2. Répéter la procédure de lavage avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (2 x 20 mL), puis avec une solution saturée de chlorure de sodium (20 mL).
3. Versez la couche organique du haut de l’ampoule à décanter dans un erlenmeyer, sécher la couche avec du sulfate de magnésium et gravité filtrer la solution sur papier filtre dans une fiole d’évaporation Massé.
   Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour plus d’informations concernant l’extraction et l’utilisation du sulfate de magnésium comme un séchage agent^24,25.
4. Éliminer le solvant de l’éther diéthylique sous pression réduite, à l’aide d’un évaporateur rotatif.
5. Analyser un échantillon du produit en ¹H et de ¹³C RMN dans CDCl₃ et par spectrométrie de masse.
   Remarque : Veuillez consulter les ressources supplémentaires pour les informations concernant la préparation des échantillons pour analyse de NMR^24,25.

4. Carbodiimide couplage réaction pour les alcools secondaires et électrodéficientes

1. Dans un ballon à fond rond de 50 mL, mélanger (E)-acide cinnamique (mg 151, 1.02 mmol, equiv 1,2), DMAP (312 mg, equiv 3, 2,55 mmol) et EDC (244 mg, 1,28 mmol, equiv 1,5). Ajouter l’acétonitrile (15 mL) et diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 équiv) au mélange avec une barre de remuer.
   ATTENTION : L’acétonitrile est un solvant inflammable.
2. Fixer la fiole et agiter la réaction à température ambiante pendant 24 h. Insérer un condenseur d’air dans le goulot de la fiole pour minimiser l’évaporation des solvants.
3. Suivre le bilan de l’extraction et de lavage la procédure décrite dans les étapes 2-3 ci-dessus.

5. Carbodiimide couplage réaction à longue chaîne ou hydrophobe acides carboxyliques

1. Dans un ballon à fond rond de 50 mL, mélanger acide décanoïque (146 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 équiv) et EDC (244 mg, 1,28 mmol, equiv 1,5). Ajouter l’acétonitrile (15 mL) et diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 équiv) au mélange avec une barre de remuer.
   ATTENTION : L’acétonitrile est un solvant inflammable.
2. Fixer la fiole et agiter la réaction à température ambiante pendant 24 h. Insérer un condenseur d’air dans le goulot de la fiole pour minimiser l’évaporation des solvants. Si un alcool primaire est utilisé, remuez la réaction dans un bain d’eau à 40 ° C pendant 1 h.
3. Suivre le bilan de l’extraction et de lavage la procédure décrite dans les étapes 2-3 ci-dessus.

Résultats

À l’aide de l’estérification de Steglich modifiée dans l’acétonitrile, suivie d’un bilan d’extraction acide-base, 3-methoxybenzyl cinnamate (8) a été obtenue comme une huile jaune pâle (205 mg, rendement 90 %) sans la nécessité d’une chromatographie sur colonne. ¹ Spectres RMN de C H et ¹³sont présentés dans la Figure 2 pour confirmer la structure et pour indiquer la pureté.

Discussion

La méthodologie présentée ici a été développée pour minimiser les risques de solvant associée à une estérification de Steglich traditionnelle en utilisant un système de solvants plus écologique et en réduisant la nécessité d’une colonne de chromatographie^8,9. Taux et rendements des réactions comparable peuvent être réalisés avec l’utilisation de l’acétonitrile à la place des solvants chlorés secs ou DMF²².

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matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.