Síntesis de ésteres mediante una esterificación Steglich más verde en acetonitrilo

Resumen

Una reacción de esterificación Steglich modificada fue utilizada para sintetizar una pequeña biblioteca de derivados de éster con los alcoholes primarios y secundarios. La metodología utiliza un acetonitrilo solvente, no halogenados y más verde y permite el aislamiento producto de altos rendimientos sin necesidad de purificación cromatográfica.

Resumen

La Steglich esterificación es una reacción utilizada para la síntesis de ésteres de ácidos carboxílicos y alcoholes. Eficiente y suave, la reacción es comúnmente realizado usando cloro o sistemas solventes amida, que son peligrosos para la salud humana y el medio ambiente. Nuestra metodología utiliza acetonitrilo como un más verde y menos sistema de solventes peligroso. Este protocolo exhibe tasas y rendimientos comparables a los sistemas solventes tradicionales y emplea una extracción y la secuencia de lavado que elimina la necesidad de la purificación del producto éster mediante cromatografía en columna. Este método general puede utilizarse para acoplar una variedad de ácidos carboxílicos con 1° y alcoholes alifáticos 2°, bencílica y alílicos alcoholes y fenoles para obtener ésteres puros en altos rendimientos. El objetivo del protocolo detallado aquí es brindar una alternativa más ecológica a una reacción de esterificación común, que podría servir útil para la síntesis del éster en aplicaciones industriales y académicos.

Introducción

Compuestos de éster son ampliamente utilizados para los usos tales como compuestos de sabor, productos farmacéuticos, cosméticos y materiales. Comúnmente, el uso de carbodiimida reactivos de acoplamiento se utiliza para facilitar la formación de un éster de un ácido carboxílico y un alcohol¹. Por ejemplo, en la esterificación Steglich, diciclohexilcarbodiimida (DCC) es reaccionado con un ácido carboxílico en presencia de 4-dimethylaminopyridine (DMAP) para formar un derivado ácido activado, generalmente en un sistema de solventes clorado o dimetilformamida (DMF)^2,3,4. El derivado ácido activado entonces sufre una sustitución nucleofílica de acilo con un alcohol para formar el producto de ester, que generalmente se purifica mediante cromatografía. La esterificación Steglich permite acoplamiento suave de grandes y complejos ácidos carboxílicos y alcoholes, incluyendo sterically obstaculizan alcoholes secundarios y terciarios^2,5,6. El objetivo de este trabajo es modificar el protocolo de esterificación Steglich estándar para proporcionar una opción más verde sintético para esta reacción de esterificación común.

Un aspecto importante en el diseño de nuevas metodologías sintéticas es tratar de minimizar el uso y la formación de sustancias peligrosas. Los doce principios de la química verde⁷ puede utilizarse para proporcionar una guía para la creación de síntesis más seguro. Algunos de estos incluyen la prevención de la generación de residuos (principio 1) y el uso de disolventes más seguros (principio 5). En particular, disolventes representan el 80-90% de la masa no acuoso de los materiales en la fabricación de productos farmacéuticos⁸. Por lo tanto, modificar un protocolo para usar un solvente menos peligroso puede hacer un gran impacto en el verdor de una reacción orgánica.

Las reacciones de esterificación Steglich utilizan sistemas solventes tratados con cloro anhidros o DMF; sin embargo, estos solventes son motivo de preocupación para el medio ambiente y la salud. Diclorometano (CH₂Cl₂) y cloroformo (CHCl₃) son probables carcinógenos humanos y DMF tiene preocupaciones de toxicidad para la reproducción⁹. Además, CH₂Cl₂ es¹⁰que agotan la capa de ozono. Así, un solvente menos peligroso para la esterificación de Steglich sería de gran utilidad. Si bien no hay todavía verde sustitución de disolventes apróticos polares, acetonitrilo se recomienda como sustituto más verde para el CH₂Cl₂, CHCl₃y DMF⁹. Acetonitrilo en la actualidad se produce como un subproducto en la fabricación de acrilonitrilo; sin embargo, una síntesis verde de acetonitrilo de la biomasa a nivel académico ha sido reportado¹¹y posibles opciones para la reutilización y la recuperación de los flujos de residuos están siendo investigados¹². Acetonitrilo se ha utilizado previamente como una alternativa solvente más verde para el acoplamiento de reacciones de síntesis de péptidos de fase de sólido de carbodiimida para formar amida vínculos¹³. El uso de acetonitrilo como disolvente para esterificación Steglich ha sido demostrada^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; sin embargo, estos métodos no se han centrado en el aspecto verde del solvente y también emplean más purificación mediante cromatografía en columna.

Reducir la necesidad de cromatografía en columna como un paso de purificación también minimiza residuos solventes peligrosos⁸. Además de utilizar un disolvente de reacción menos peligroso, la metodología permite el aislamiento del producto muy puro sin necesidad de cromatografía. El reactivo de acoplamiento utilizados tradicionalmente diciclohexilcarbodiimida (DCC) es sustituido con 1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato (EDC). El grupo funcional amina básica este reactivo permite cualquier reactivos residuales para ser retirado a través de pasos de lavado ácido y básico y los subproductos de la reacción.

El protocolo aquí presentado puede utilizarse con una variedad de ácido y alcohol asociados (figura 1). Se utilizó para sintetizar una pequeña biblioteca de cinamil derivados de éster con primaria, secundaria, bencilo y alilo alcoholes y fenoles²². Además, la velocidad de la reacción de esterificación en acetonitrilo es comparable a la de los clorados y sistemas disolvente DMF, sin necesidad de secar o destilar el acetonitrilo antes la reacción²². Los ésteres sintetizados a partir de los alcoholes terciarios no se han aislado, que actualmente es una limitación de la metodología en comparación con la esterificación Steglich tradicional en clorados solventes²³. Además, otros grupos ácido-labile podrían verse afectadas por los pasos de lavado ácido, potencialmente haciendo necesario la cromatografía en columna para la purificación después de la extracción de acetonitrilo. A pesar de estas limitaciones, la reacción es un método fácil y general para la síntesis de ésteres de alto rendimiento utilizando una variedad de componentes de alcohol y ácido carboxílico. El uso de un sistema de solventes más verde y sin necesidad de pasos de cromatografía de alta pureza hacen de este una alternativa atractiva a una esterificación Steglich tradicional del protocolo.

Figura 1. Esquema de reacción general. El esquema general para la reacción involucra la Unión de un ácido carboxílico y un alcohol, que se facilita con un agente de acoplamiento reactivo carbodiimida (1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato o EDC) y (4-dimethylaminopyridine DMAP) en acetonitrilo. Para demostrar la amplitud de la reacción, los ésteres se formaron mediante diversos ácidos (1-5) con un alcohol secundario (7) o primaria (6). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Protocolo

PRECAUCIÓN: Consultar hojas de seguridad (SDSs) antes del uso de los productos químicos en este procedimiento. Uso equipo de protección personal (EPP) como splash gafas, bata de laboratorio y nitrilo o guantes de butilo como muchos de los reactivos y disolventes son inflamables o corrosivos. Llevar a cabo todas las reacciones en una campana de humos. No es necesario para cristalería seco o con atmósfera de nitrógeno para este protocolo.

1. reacción de acoplamiento carbodiimida para alcoholes primarios

1. De 50 mL redondo matraz de fondo, combinar (E)-ácido cinámico (1,02 mmol, mg 151, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) y EDC (244 mg, 1,28 mmol, equivalente 1,5). Añadir acetonitrilo (15 mL) y alcohol 3-methoxybenzyl (μL 98, 0,85 mmol, 1 equiv) a la mezcla junto con una barra de agitación.
   PRECAUCIÓN: Acetonitrilo es un disolvente inflamable.
2. Sujete el frasco en un baño de agua de 40 ° C y agitar la reacción.
   Nota: Si refiere a la reacción de un alcohol aromático, vigile la reacción por la pérdida del alcohol mediante cromatografía en capa fina (TLC) con acetato de etilo/hexano 1:3. La reacción es completa cuando el lugar de alcohol ya no es visible en la placa de TLC por la irradiación con una lámpara UV.

2. extracción Workup

1. Una vez que la reacción está completa según lo indicado por el TLC o después de 45 minutos, retire el acetonitrilo a presión reducida utilizando un rotavapor para obtener un sólido crudo.
   Nota: Por favor vea recursos adicionales para la información sobre el uso de un evaporador rotativo^24,25.
2. A los residuos, añadir éter dietílico (20 mL) y 1 M HCl (20 mL). Agitar el matraz para disolver el residuo en las capas de solvente.
   PRECAUCIÓN: el éter dietílico es un disolvente muy inflamable.
   Nota: Para disminuir el riesgo de solvente, acetato de etilo puede usarse en lugar del éter dietílico; sin embargo, existe un mayor potencial para la formación de una emulsión durante las etapas de extracción y lavado.
3. Verter la solución en un matraz de filtración. Enjuague el matraz de evaporación con éter dietílico adicional (5 mL) y añadir el enjuague el matraz.
4. Agite suavemente el matraz de filtración para extraer el producto en la capa de éter, ventilación periódicamente. Permiten las capas separar y luego retirar la capa acuosa drenando hacia fuera desde la parte inferior del embudo a un matraz Erlenmeyer o vaso de precipitados.
   Nota: Por favor vea recursos adicionales para la información sobre las extracciones y el uso de un embudo de separatory^24,25.

3. procedimiento de lavado

1. La capa orgánica que queda en el matraz, añadir 1 M HCl (20 mL) y agitar suavemente el matraz separatory, ventilación periódicamente. Permiten las capas separar y luego retirar la capa acuosa drenando hacia fuera desde la parte inferior del embudo a un matraz Erlenmeyer o vaso de precipitados.
2. Repita el procedimiento de lavado con solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) y luego con solución saturada de cloruro sódico (20 mL).
3. Derramar la capa orgánica desde la parte superior del matraz a un matraz Erlenmeyer limpio, seque la capa con sulfato de magnesio, y gravedad filtrar la solución a través de papel filtro en un matraz de evaporación masivo.
   Nota: Por favor vea recursos adicionales para obtener información sobre las extracciones y el uso de sulfato de magnesio como un agente secado^24,25.
4. Elimine el éter dietílico disolvente a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio.
5. Análisis de una muestra del producto por ¹H y ¹³C NMR espectroscopia en CDCl₃ y por espectrometría de masas.
   Nota: Por favor vea recursos adicionales para la información sobre la preparación de muestras para el análisis de NMR^24,25.

4. reacción de acoplamiento carbodiimida para alcoholes secundarios y deficientes en electrones

1. De 50 mL redondo matraz de fondo, combinar (E)-ácido cinámico (1,02 mmol, mg 151, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) y EDC (244 mg, 1,28 mmol, equivalente 1,5). Añadir acetonitrilo (15 mL) y diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) a la mezcla junto con una barra de agitación.
   PRECAUCIÓN: Acetonitrilo es un disolvente inflamable.
2. Sujete el frasco y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Inserte un condensador de aire en el cuello del matraz para minimizar la evaporación de disolventes.
3. Siga el workup de extracción y lavado procedimiento descrito en los pasos 2-3 arriba.

5. reacción de carbodiimida acoplamiento de cadena larga o hidrofóbicas ácidos carboxílicos

1. De 50 mL redondo matraz de fondo, combinar Ácido decanoico (146 mg, 0,85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) y EDC (244 mg, 1,28 mmol, equivalente 1,5). Añadir acetonitrilo (15 mL) y diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) a la mezcla junto con una barra de agitación.
   PRECAUCIÓN: Acetonitrilo es un disolvente inflamable.
2. Sujete el frasco y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Inserte un condensador de aire en el cuello del matraz para minimizar la evaporación de disolventes. Si se usa un alcohol primario, revuelva la reacción en un baño de agua a 40 ° C por 1 h.
3. Siga el workup de extracción y lavado procedimiento descrito en los pasos 2-3 arriba.

Resultados

Mediante la esterificación de Steglich modificada en acetonitrilo seguido de un workup de extracción ácido-base, cinamato de 3-methoxybenzyl (8) se obtuvo como un aceite amarillo claro (205 mg, 90% de rendimiento) sin necesidad de cromatografía en columna. ¹ Espectros de RMN de C de H y ¹³se presentan en la figura 2 que confirma la estructura y pureza.

Comp...

Discusión

La metodología presentada aquí fue desarrollada para reducir al mínimo los riesgos del solvente asociado con una esterificación Steglich tradicional mediante un sistema de solventes más verde y reduciendo la necesidad de columna cromatografía^8,9. Rendimientos de reacción comparables y los tipos se logra con el uso de acetonitrilo en lugar seco disolventes clorados o DMF²².

Varios pasos claves permiten la ...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.