Síntese de ésteres através de uma esterificação Steglich mais verde em acetonitrila

Resumo

Uma reação de esterificação Steglich modificada foi usada para sintetizar uma pequena biblioteca de derivados de éster com álcoois primários e secundários. A metodologia usa um acetonitrilo solvente, não halogenados e mais verde e permite o isolamento de produto em rendimentos elevados sem a necessidade de purificação cromatográfica.

Resumo

A esterificação Steglich é uma utilizado reação para a síntese de ésteres de ácidos carboxílicos e álcoois. Embora eficiente e suave, a reação é comumente realizado usando clorados ou sistemas solvente amida, que são perigosos para a saúde humana e o ambiente. Nossa metodologia utiliza acetonitrilo como um mais verde e menos perigoso sistema solvente. Este protocolo apresenta taxas e rendimentos que são comparáveis aos sistemas tradicionais de solventes e emprega uma extração e a sequência de lavagem que elimina a necessidade para a purificação do produto éster através de cromatografia em coluna. Esse método geral pode ser usado para acoplar uma variedade de ácidos carboxílicos com álcoois alifáticos 2° 1°, álcoois alílicos e benzílicos e fenóis para obter ésteres puros em rendimentos elevados. O objetivo do Protocolo detalhado aqui é fornecer uma alternativa mais verde para uma reação de esterificação comum, que poderia servir de útil para a síntese de éster em aplicações acadêmicas e industriais.

Introdução

Compostos de éster são amplamente utilizados para aplicações tais como compostos de sabor, produtos farmacêuticos, cosméticos e materiais. Comumente, o uso de carbodiimida reagentes de acoplamento é usado para facilitar uma formação de éster de um ácido carboxílico e um álcool¹. Por exemplo, na esterificação Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) é reagida com um ácido carboxílico na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para formar um derivado de ácido ativado, geralmente em um sistema de solvente clorado ou Dimetilformamida (DMF)^2,3,4. O derivado ácido ativado então sofre uma substituição nucleofílica acílica com um álcool para formar o produto de éster, que geralmente é purificado através de cromatografia. A esterificação Steglich permite acoplamento suave de grandes e complexos de ácidos carboxílicos e álcoois, incluindo estericamente impedida álcoois secundários e terciários^2,5,6. O objetivo deste trabalho é modificar o protocolo padrão de esterificação Steglich para fornecer uma opção mais verde sintética desta reação de esterificação comum.

Um aspecto importante na concepção da nova metodologia sintética é procurar minimizar o uso e a formação de substâncias perigosas. Os doze princípios da química verde⁷ pode ser usado para fornecer uma orientação para a criação de sínteses mais seguros. Algumas delas incluem a prevenção da geração de resíduos (princípio 1) e o uso de solventes mais seguras (princípio 5). Em particular, solventes representam 80-90% da massa dos materiais na fabricação farmacêutica⁸aquosos. Assim, modificar um protocolo para usar um solvente menos perigoso pode fazer um grande impacto sobre o verde de uma reação orgânica.

Reações de esterificação Steglich frequentemente usam sistemas solventes clorados anidro ou DMF; no entanto, estes solventes são motivo de preocupação para o ambiente e a saúde humana. Diclorometano (CH₂Cl₂) e clorofórmio (CHCl₃) são prováveis cancerígenos humanos e DMF tem toxicidade reprodutiva preocupações⁹. Além disso, CH₂Cl₂ é¹⁰que empobrecem a camada de ozônio. Assim, um solvente menos perigoso para a esterificação Steglich seria de grande utilidade. Enquanto não houver ainda verde substituições para solventes apróticos polares, acetonitrilo é recomendado como um substituto mais verde para CH₂Cl₂, CHCl₃e DMF⁹. Acetonitrilo, atualmente, é produzido como subproduto na fabricação de acrilonitrila; no entanto, uma síntese verde de acetonitrilo de biomassa em uma escala acadêmica tem sido relatado¹¹e opções possíveis para a reutilização e a valorização de fluxos de resíduos estão sendo investigadas¹². Acetonitrilo anteriormente foi usado como uma alternativa mais verde solvente para carbodiimida acoplamento de reações de síntese do peptide de fase sólida para formar de ligações Amida¹³. O uso de acetonitrilo como um sistema de solvente para Steglich esterifications tem sido demonstrada^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; no entanto, esses métodos não têm incidido sobre o aspecto verde do solvente e também empregam purificação adicional através de cromatografia em coluna.

Reduzindo a necessidade de cromatografia de coluna como uma etapa de purificação também minimiza resíduos solventes perigosos⁸. Além de usar um solvente de reação a menos perigoso, a metodologia permite o isolamento do produto altamente puro, sem a necessidade de cromatografia. O reagente de acoplamento utilizado tradicionalmente dicyclohexylcarbodiimide (DCC) é substituído por 1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida cloridrato (EDC). O grupo funcional amina básica sobre este reagente permite que os subprodutos da reação e qualquer reagentes residuais deve ser removido através de etapas de lavagem ácida e básica.

O protocolo apresentado neste documento pode ser usado com uma variedade de parceiros de ácido e álcool (Figura 1). Foi usada para sintetizar uma pequena biblioteca de derivados de éster Cinamil usando primária, secundária, benzílico e alil álcoois e fenóis²². Além disso, a taxa da reação de esterificação em acetonitrila é comparável nos clorados e sistemas solventes DMF, sem a necessidade de secar ou destilar o acetonitrilo antes da reação de²². Ésteres, sintetizados a partir de álcoois terciários não foram isolados, que atualmente é uma limitação da metodologia em comparação com a tradicional Steglich esterificação em clorados solvente²³. Além disso, outros ácido-lábeis grupos poderiam ser afetados pelas etapas de lavagem ácida, potencialmente necessitando de cromatografia de coluna de purificação após a remoção de acetonitrilo. Apesar dessas limitações, a reação é um método fácil e geral para a síntese de ésteres em rendimentos elevados, usando uma variedade de componentes tanto álcool e ácido carboxílico. O uso de um sistema de solvente mais verde e sem a necessidade de etapas de cromatografia de alta pureza dificulte uma alternativa atraente para uma tradicional Steglich esterificação do protocolo.

Figura 1. Esquema de reação geral. O regime geral para a reação envolve o acoplamento de um ácido carboxílico e um álcool, o que é facilitado a utilização de um reagente de acoplamento carbodiimida (1-etil - 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida cloridrato ou EDC) e 4-dimetilaminopiridina ( DMAP) em acetonitrila. Para demonstrar a amplitude de reação, ésteres foram formados usando vários ácidos (1-5) com um álcool secundário (7) ou primário (6). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Protocolo

Atenção: Consultar fichas de dados de segurança (SDSs) antes da utilização dos produtos químicos neste procedimento. Usar equipamento de protecção adequado (EPI) incluindo respingo óculos de proteção, jaleco e nitrilo ou luvas de butilo, como muitos dos reagentes e solventes são inflamáveis ou corrosivos. Realize todas as reações em uma coifa. É desnecessário para vidro seco ou usar uma atmosfera de nitrogênio para este protocolo.

1. reação de acoplamento carbodiimida para álcoois primários

1. Em um 50 mL redonda balão de fundo, combinar (E)-ácido cinâmico (151 mg, 1,02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) e EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Adicione acetonitrilo (15 mL) e álcool 3-metoxibenzílico (98 μL, 0,85 mmol, 1 equiv) à mistura junto com uma barra de agitação.
   Cuidado: Acetonitrilo é um solvente inflamável.
2. Fixe o frasco num banho de água de 40 ° C e agitar a reação.
   Nota: Se a reação envolve um álcool aromático, monitore a reação para a perda do álcool através de cromatografia de camada fina (TLC) usando 1:3. o acetato de etila/hexano. A reação é completa quando o lugar de álcool não é mais visível na placa de TLC por irradiação com uma lâmpada UV.

2. extração exame

1. Uma vez que a reação é completa, como indicado por TLC ou após 45 min, retire o acetonitrilo sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo para obter um sólido bruto.
   Nota: Por favor, consulte recursos adicionais para as informações sobre a utilização de um evaporador rotativo^24,25.
2. Para o resíduo, adicione éter dietílico (20 mL) e 1 M HCl (20 mL). Agite o frasco para dissolver o resíduo para as camadas de solventes.
   Cuidado: éter etílico é um solvente altamente inflamável.
   Nota: Para diminuir o risco de solvente, acetato de etila pode ser usado no lugar do éter dietílico; no entanto, há um potencial maior para a formação de emulsão durante as etapas de extração e lavagem.
3. Despeje a solução em um funil de separação. Lavar o balão de evaporação adicional pelo éter dietílico (5 mL) e adicionar o enxágue para funil de separação.
4. Agite o funil de separação para extrair o produto na camada de éter, ventilação periodicamente. Permitir que as camadas separar e em seguida, retire a camada aquosa por drená-las para fora da parte inferior do funil em um frasco Erlenmeyer ou béquer.
   Nota: Por favor, consulte recursos adicionais para as informações sobre a extração e o uso de um funil de separação^24,25.

3. procedimento de lavagem

1. Para a camada orgânica restante no funil de separação, adicionar 1 M HCl (20 mL) e agitar suavemente o frasco ampola, ventilação periodicamente. Permitir que as camadas separar e em seguida, retire a camada aquosa por drená-las para fora da parte inferior do funil em um frasco Erlenmeyer ou béquer.
2. Repita o procedimento de lavagem com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 20 mL) e, em seguida, com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL).
3. Despeje a camada orgânica para fora da parte superior do funil de separação em um frasco de Erlenmeyer limpo, seque a camada com sulfato de magnésio, e gravidade filtrar a solução através de papel de filtro para um balão de evaporação em massa.
   Nota: Veja recursos adicionais para obter informações sobre a extração e o uso do sulfato de magnésio como agente secagem^24,25.
4. Remova o solvente éter dietílico sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo.
5. Analise uma amostra do produto por ¹H e de ¹³a espectroscopia NMR C em CDCl₃ e por espectrometria de massa.
   Nota: Por favor, consulte recursos adicionais para as informações relativas à preparação das amostras para análise de NMR^24,25.

4. reação de acoplamento carbodiimida para álcoois secundários e elétron-deficientes

1. Em um 50 mL redonda balão de fundo, combinar (E)-ácido cinâmico (151 mg, 1,02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) e EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Adicione acetonitrilo (15 mL) e diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) à mistura junto com uma barra de agitação.
   Cuidado: Acetonitrilo é um solvente inflamável.
2. Fixe o frasco e agitar a reação na temperatura ambiente por 24 h. inserir um condensador de ar para o pescoço do balão para minimizar a evaporação do solvente.
3. Siga o exame de extração e lavagem o procedimento descrito nos passos 2-3 acima.

5. reação de acoplamento carbodiimida de cadeia longa ou hidrofóbicos ácidos carboxílicos

1. Em um 50 mL redonda balão de fundo, combine ácido decanoico (146 mg, 0,85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) e EDC (244 mg, 1,28 mmol, 1.5 equiv). Adicione acetonitrilo (15 mL) e diphenylmethanol (157 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) à mistura junto com uma barra de agitação.
   Cuidado: Acetonitrilo é um solvente inflamável.
2. Fixe o frasco e agitar a reação na temperatura ambiente por 24 h. inserir um condensador de ar para o pescoço do balão para minimizar a evaporação do solvente. Se for usado um álcool primário, agite a reação em banho-maria a 40 ° C, durante 1 h.
3. Siga o exame de extração e lavagem o procedimento descrito nos passos 2-3 acima.

Resultados

Usando a esterificação Steglich modificada em acetonitrila, seguida de um exame de extração ácido-base, 3-metoxibenzílico cinamato (8) obteve-se como um óleo amarelo-luz (205 mg, 90% de rendimento), sem a necessidade de cromatografia de coluna. ¹ Espectro de RMN de C H e ¹³é apresentados na Figura 2 para confirmar a estrutura e indicar a pureza.

Compost...

Discussão

A metodologia aqui apresentada foi desenvolvida para minimizar os riscos de solvente associado com uma esterificação Steglich tradicional, usando um sistema de solvente mais verde e reduzindo a necessidade para cromatografia de coluna^8,9. Rendimentos de reação comparáveis e taxas podem ser conseguidas com o uso de acetonitrilo no lugar secos solventes clorados ou DMF²².

Diversas etapas-chave permitem a puri...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.