이기에 친 환 경적 Steglich 에스테 르 화를 통해 에스테 르의 합성

요약

수정 된 Steglich 에스테 르 화 반응 작은 도서관 차 및 2 차 알코올을 에스테 르 유도체의 합성에 사용 되었다. 방법론 비 할로겐화와 푸른 용 매, 이기를 사용 하 고 컬럼에 정화에 대 한 필요 없이 높은 수율의 제품 격리 수 있습니다.

초록

Steglich 에스테 르 화는 널리 사용 반응입니다 합성을 위한 에스테 르의 carboxylic 산 및 알콜에서. 효율적이 고 온화한, 그러나 일반적으로 실행을 사용 하 여 염화 또는 아 미드 용 매 시스템을 인간의 건강과 환경에 유해 반응이입니다. 우리의 방법론 활용 이기는 녹색으로 유해 용 매 시스템 덜 합니다. 이 프로토콜 속도 수율 전통적인 용 매 시스템을 비교 하며 추출 및 칼럼 크로마토그래피를 통해 에스테 르 제품의 정화에 대 한 필요성을 제거 하는 세척 시퀀스를 사용 합니다. 1 °와 2 ° 지방 족 알콜, benzylic 및 allylic 알콜와 높은 수익률에 순수한 에스테 르를 페 놀 carboxylic 산의 다양 한 하이 일반 메서드를 사용할 수 있습니다. 여기서 설명 하는 프로토콜의 목표는 학술 및 산업 분야에서 에스테 르 합성에 유용 될 수 있는 일반적인 에스테 르 화 반응에 대 한 녹색 대안을 제공 하는입니다.

서문

에스테 르 화합물은 풍미 화합물, 제약, 화장품, 및 재료 등 응용 프로그램에 널리 사용 됩니다. 일반적으로, carbodiimide 커플링 시 약의 사용 carboxylic 산과 알코올¹에서 에스테 르 형성을 촉진 하는 데 사용 됩니다. 예를 들어 Steglich 에스테 르 화에 dicyclohexylcarbodiimide (DCC)는 반응 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 활성화 산 파생 형태로 존재 carboxylic 산으로 일반적으로 염화 용 매 시스템에서 또는 dimethylformamide (DMF)^2,,34. 활성화 된 산 성 파생 다음 크로마토그래피를 통해 정제 일반적으로 에스테 르 제품을 형성 하는 알코올 및 acyl 대체를 겪 습. Steglich 에스테 르 화 하면 큰, 복잡 한 carboxylic 산의 온화한 커플링와 알콜, 포함 sterically 방해 2 차 및 3 차 알코올^2,,56. 이 작품의 목표가 일반적인 에스테 르 화 반응에 대 한 친 환 경적 합성 옵션을 제공 하는 표준 Steglich 에스테 르 화 프로토콜을 수정 하는 것입니다.

새로운 합성 방법론의 디자인에서 하나의 중요 한 측면 사용 및 유해 물질의 형성을 최소화 하기 위해 추구 하는 것입니다. 녹색 화학의 12 원칙⁷ 안전 종합을 만들기 위한 지침을 제공 하기 위해 사용할 수 있습니다. 이들 중 일부는 폐기물 발생 (원칙 1)의 예방 및 안전 용 (원칙 5)를 사용 하 여 포함 됩니다. 특히, 용 제 제약 제조⁸자료의 비 수성 질량의 80-90%를 위한 계정. 따라서, 유기 반응의 초록색에 큰 영향을 만들 수 덜 위험한 용 매를 사용 하는 프로토콜을 수정.

Steglich 에스테 르 화 반응을 자주 사용 하 여 무수 염화 용 매 시스템 또는 DMF; 그러나,이 용 매는 모두 환경과 인간의 건강에 대 한 우려의. Dichloromethane (채널₂Cl₂)와 클로 프롬 (CHCl₃) 가능한 인간 발암 물질, 고 DMF는 생식 독성 우려⁹. 또한, 채널₂Cl₂ ¹⁰없애고 오존입니다. 따라서, 덜 위험한 용 매와 Steglich 에스테 르 화에 대 한 훌륭한 유틸리티는 것입니다. 동안 거기 아직 그린 극 지 aprotic 용 매에 대 한 교체, 이기 채널₂Cl₂, CHCl₃, 및 DMF⁹녹색 보충으로 것이 좋습니다. 이기는 현재 니트 제조;에서 부산물로 생산 그러나, 학문적 규모 바이오 매스에서 이기의 녹색 합성 보고¹¹, 되었으며 재사용 및 폐기물 스트림에서 복구에 대 한 잠재적인 옵션 조사¹²되고있다. 이기는 이전 사용 되었습니다 푸른 용 매 대신 커플링 반응 단단한 단계 펩 티 드 종합에서 carbodiimide 아 미드 결합¹³를. Steglich esterifications에 대 한 용 매 시스템으로 이기의 사용 되었습니다 시연된^{14,15,,1617,18,19, 20,21}; 그러나, 이러한 방법은 솔벤트의 녹색 측면에 집중 하지는 고 추가 정화 칼럼 크로마토그래피를 통해 고용.

또한 정화 단계도 칼럼 크로마토그래피에 대 한 필요성을 감소 유해 용 제 폐기물⁸최소화 합니다. 덜 유해 반응 용 매를 사용 하 여, 방법론에는 크로마토그래피에 대 한 필요 없이 높은 순수한 제품의 수 있습니다. 전통적으로 사용 된 dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 결합 시 1 대체-에틸-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 염 산 염 (EDC). 이 시 약에 기본 아민 기능 그룹 반응 부산물 및 모든 잔여 시 약 산 성 및 기본 세척 단계를 통해 제거 될 수 있습니다.

여기에 소개 하는 프로토콜 산과 알코올 파트너 (그림 1)의 다양 한 사용할 수 있습니다. 그것은 작은 도서관 1 차, 2 차, 벤 질, 및 알릴 알콜과 페 놀²²를 사용 하 여 cinnamyl 에스테 르 유도체의 합성에 사용 되었다. 또한, 이기에 에스테 르 화 반응의 속도 염화에 비교는 DMF 용 매 시스템, 건조 또는 반응²²이전 이기를 증 류 하는 필요 없이. 제 3 알콜에서 합성 에스테 르, 격리 되지 않은 용 매²³염화는 현재에 전통적인 Steglich 에스테 르 화에 비해 방법론의 한계. 또한, 다른 산 정한 그룹 수 영향을 받을 산 성 세척 단계 잠재적으로 이기 제거 후 정화에 대 한 칼럼 크로마토그래피를 필요로. 이러한 제한에도 불구 하 고 반응이 알코올 및 carboxylic 산 부품의 범위를 사용 하 여 높은 수율에 에스테 르의 합성에 대 한 손쉬운 고 일반적인 방법입니다. 푸른 용 매 시스템 및 크로마토그래피 단계에 대 한 필요 없이 고 순도의 사용이 전통적인 Steglich 에스테 르 화에 매력적인 대안 프로토콜 확인 합니다.

그림 1입니다. 일반적인 반응 계획. 반응에 대 한 일반적인 계획 포함 carboxylic 산 및 carbodiimide 커플링 시 약을 사용 하 여 촉진 되는 알코올의 커플링 (1-에틸-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 염 산 염, 또는 EDC)와 4 dimethylaminopyridine ( DMAP) 이기에. 반응 폭을 보여 에스테 르 주 (6) 또는 보조 (7) 알콜 다양 한 산 (1-5)를 사용 하 여 형성 되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.

프로토콜

주의:이 절차에서 화학 제품의 사용 전에 안전 데이터 시트 (SDSs)를 참조 하십시오. 사용 하 여 적절 한 개인 보호 장비 (PPE) 시작을 포함 한 고글, 실험실 코트와 니트 릴 또는 시 약 및 용 매 많은 부 틸 장갑 부식성 또는 가연성. 증기 두건에서 모든 반응을 수행 합니다. 건조 유리 또는 질소 분위기를 사용 하 여이 프로토콜에 대 한 필요는 없습니다.

1. Carbodiimide 커플링 반응 기본 알콜에 대 한

1. 50 ml 둥근 바닥 플라스 크, 결합 (E)-cinnamic 산 (151 mg, 1.02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) 및 EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1.5 equiv). 저 어 바 혼합물에 이기 (15 mL) 및 3 methoxybenzyl 알코올 (98 μ, 0.85 mmol, 1 equiv)를 추가 합니다.
   주의: 이기는 가연성 용 매 이다.
2. 40 ° C 물 욕조에 플라스 크 클램프 고 반응 저 어.
   참고: 경우 반응 아로마 알코올을 포함, 얇은 층 크로마토그래피 (TLC) 1:3 에틸 아세테이트/제 초 제를 사용 하 여 통해 알코올의 손실에 대 한 반응을 모니터링 합니다. 반응이 완료 되 면 알코올 자리는 UV 램프로 조사 하 여 TLC 판에 더 이상.

2. 추출 검사 결과

1. 반응이 완료 되 면 같이 TLC 또는 45 분 후, 원유 고체를 회전 증발 기를 사용 하 여 감소 압력 이기를 제거 합니다.
   참고: 회전 증발 기^24,25의 사용에 관한 정보에 대 한 추가 리소스를 참조 하십시오.
2. 잔류물, diethyl 에테르 (20 mL)과 1 M HCl (20 mL) 추가 합니다. 용 매 층으로 잔류물을 해산 하기 위해 플라스 크를 소용돌이 친다.
   주의: Diethyl 에테르 가연성 용 매 이다.
   참고: 용 매 위험 감소, 에틸 아세테이트 대신 사용할 수 있습니다 diethyl 에테르; 그러나, 추출 및 세척 단계 동안 에멀젼 형성을 위한 큰 잠재력이 있다.
3. Separatory 깔때기에 솔루션을 붓는 다. 추가 diethyl 에테르 (5 mL)와 증발 플라스 크를 헹 구 고 separatory 깔때기에는 린스를 추가.
4. 부드럽게 흔들 주기적으로 빠져나가 에테르 층에 제품을 추출 separatory 깔때기. 레이어, 분리를 허용 하 고 삼각 플라스 크를 비 커에 깔때기의 바닥에서 밖으로 배출 하 여 수성 층을 제거.
   참고: 추출 및 separatory 깔때기^24,25의 사용에 관한 정보에 대 한 추가 리소스를 참조 하십시오.

3. 세척 절차

1. Separatory 깔때기에 남아 있는 유기 레이어를 1 M HCl (20 mL)을 추가 하 고 부드럽게 주기적으로 빠져나가 separatory 플라스 크를 흔들어. 레이어, 분리를 허용 하 고 삼각 플라스 크를 비 커에 깔때기의 바닥에서 밖으로 배출 하 여 수성 층을 제거.
2. 중 탄산 나트륨 포화 솔루션 (2 x 20 mL) 그리고 포화 나트륨 염화 물 솔루션 (20 mL) 세척 절차를 반복 합니다.
3. 부 유기 레이어 어 separatory 깔때기의 상단에서 깨끗 한 삼각 플라스 크에 건조 한 황산 마그네슘, 레이어 및 중력 massed 증발 플라스 크에 여과 지를 통해 솔루션 필터링.
   참고: 건조 에이전트^24,25기사 및 황산 마그네슘의 사용에 관한 정보에 대 한 추가 리소스를 참조 하십시오.
4. 로터리 증발 기를 사용 하 여 감소 압력 diethyl 에테르 용 매를 제거 합니다.
5. ¹H와 ¹³C NMR 분광학 CDCl₃ 및 질량 분석에 의해 제품의 샘플을 분석 합니다.
   참고: NMR 분석^24,25에 대 한 샘플의 준비에 관한 정보에 대 한 추가 리소스를 참조 하십시오.

4. Carbodiimide 결합 보조 및 전자 불충분 한 알콜에 대 한 반응

1. 50 ml 둥근 바닥 플라스 크, 결합 (E)-cinnamic 산 (151 mg, 1.02 mmol, 1.2 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) 및 EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1.5 equiv). 저 어 바 혼합물에 이기 (15 mL) 및 diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)를 추가 합니다.
   주의: 이기는 가연성 용 매 이다.
2. 플라스 크 클램프와 24 h. 삽입에 대 한 실 온에서 반응에 저 용 매 증발을 최소화 하기 위해 플라스 크 목에는 공기 콘덴서를 어.
3. 추출 검사 결과 및 세척 2-3 위의 단계에 설명 된 절차를 따릅니다.

5. Carbodiimide 커플링 반응 긴 사슬 또는 소수 Carboxylic 산에 대 한

1. 50 ml 둥근 바닥 플라스 크, decanoic 산 (146 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), DMAP (312 mg, 2.55 mmol, 3 equiv) 및 EDC (244 mg, 1.28 mmol, 1.5 equiv) 결합. 저 어 바 혼합물에 이기 (15 mL) 및 diphenylmethanol (157 mg, 0.85 mmol, 1 equiv)를 추가 합니다.
   주의: 이기는 가연성 용 매 이다.
2. 플라스 크 클램프와 24 h. 삽입에 대 한 실 온에서 반응에 저 용 매 증발을 최소화 하기 위해 플라스 크 목에는 공기 콘덴서를 어. 1 차 알코올을 사용 하는 경우 1 시간에 40 ° C에서 물 욕조에 반응을 저 어.
3. 추출 검사 결과 및 세척 2-3 위의 단계에 설명 된 절차를 따릅니다.

결과

수정 된 Steglich 에스테 르 화를 사용 하 여 뒤에 산 성-기본 추출 검사 결과 이기에, 3-methoxybenzyl cinnamate (8) 열 착 색 인쇄기에 대 한 필요 없이 빛 노란색 기름 (205 밀리 그램, 90% 수익률)으로 얻은 했다. ¹ H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 그림 2 구조를 확인 하 고 순도 나타내는 표시 됩니다.

토론

여기에 제시 된 방법론에서 용 매는 푸른 용 매 시스템을 사용 하 여 고 열 착 색 인쇄기^8,9에 대 한 필요성을 줄여 전통적인 Steglich 에스테 르 화와 관련 된 위험을 최소화 하기 위해 개발 되었다. 비해 반응 수율 및 건조 염화 용 매 나 DMF²²대신 이기의 사용으로 얻을 수 있습니다.

몇 가지 주요 단계 착 색 인쇄기에 ?...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.