توليف مشتقات المضادة للفيروسات عن طريق Tetrahydrocarbazole الضوئية وحمض حفز-CH Functionalization عبر الوسيط بيروكسيد (شيبس)

Summary

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Abstract

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introduction

وfunctionalization المباشر للسندات CH هو هدف مكانة هامة وطويلة في الكيمياء العضوية ^1. يمكن لمثل هذه التحولات تكون قوية للغاية من أجل تبسيط التوليف عن طريق توفير الخطوات والوقت والمواد بالمقارنة مع الأساليب التقليدية التي تتطلب إدخال وإزالة تفعيل أو توجيه المجموعات. وبالتالي، فإن functionalization من السندات CH هو أيضا جذابة للكيمياء الخضراء ^2. يمكن في ظل ظروف الأكسدة، واثنين من السندات CH أو CH احدة واحدة متجانسة-H السندات أن تتحول إلى CC والسندات C-متجانسة، على التوالي (الشكل 1) ^3-9. غالبا ما تكون هذه التفاعلات الأكسدة اقتران تتطلب تأكسد الاصطناعية، والمواد الحفازة باهظة الثمن أو درجات حرارة عالية. لذلك، يتم إجراء العديد من المحاولات لتطوير الأساليب التي تستخدم المواد الحفازة رخيصة، والظروف المواتية والأكسجين أو الهواء كما أكسدة ¹⁰ محطة.

الشكل 1. ردود الفعل اقتران مؤكسد. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.

العديد من المركبات العضوية تتفاعل ببطء مع الأكسجين من الهواء في ردود الفعل التي يمكن أن تأكسد تلقائي functionalize السندات CH طريق إدراج فعال O _2، وتشكيل شاردة هيدرو ^11،12. وتستخدم عمليات تأكسد تلقائي على نطاق صناعي لولدت المركبات الهيدروكربونية المؤكسج من المواد الأولية، ولكن تأكسد تلقائي هو أيضا عملية غير مرغوب فيها إذا كان يؤدي إلى التحلل من المركبات أو المواد ذات قيمة. في بعض الحالات، لالأثير اثيل سبيل المثال، شكلت hydroperoxides في الهواء يمكن أيضا أن تكون متفجرة. مؤخرا، اكتشفنا من ردود الفعل التي تستخدم لتأكسد تلقائي لتشكيل CC السندات الجديدة من السندات CH دون الحاجة إلى وجود الأكسدة النشطة حافزا ^13،14 . ببساطة اثارة ركائز تحت الأكسجين في وجود محفز حمض يؤدي إلى تشكيل منتجات جديدة. المفتاح إلى رد فعل هو تشكيل من السهل hydroperoxides المتوسطة، والتي استبداله مع الركيزة الثانية الحفز حمض ^15. رد فعل، ومع ذلك، يقتصر على xanthene وعدد قليل من المركبات ذات الصلة التي تتأكسد بسهولة تحت جو من الأكسجين والمنتجات لديها تطبيقات لم يتم العثور حتى الآن. ومع ذلك مستوحاة من قبل هذا الاكتشاف، قمنا بتطوير طريقة اقتران الأكسدة ذات الصلة التي تستخدم مبدأ CH functionalization عبر الوسيط البيروكسيدات (شيبس) لتجميع صيدلي مشتقات الأندول النشطة ^16.

اندولات، خصوصا tetrahydrocarbazoles 1، يمكن أن تتأكسد بسهولة إلى hydroperoxides 2 في وجود الأكسجين القميص ^17-19، والتي يمكن أن تتولد باستخدام المحسسة والضوء المرئي ^20. A هيدروليكيةيمكن شاردة operoxide في الفعل مبدأ كمجموعة ترك إذا تفعيلها من خلال الحفز حمض والسماح لإدخال النيوكليوفيل ^21،22. ومن المعروف أيضا Hydroperoxides للخضوع لحمض حفز التفاعلات إعادة ترتيب كما تستخدم في تركيب الصناعية الفينول من الكيومين، عملية هوك ^23. دراسات الأمثل حذرا، يمكن أن نجد الظروف لصالح رد فعل الاستبدال المطلوب مع N-nucleophiles مثل أنيلين 3 على مسارات التحلل غير المرغوب فيها عن طريق إعادة ترتيب ^16. هنا، نحن تصف هذا الإجراء من خطوتين رقائق في التفاصيل، وذلك باستخدام الضوء المرئي فقط، وهو المحسسة، والأكسجين وحمض. من بين المنتجات المختارة هي مشتقات الأندول 4، والتي تظهر النشاط المضادة للفيروسات عالية أو تمنع عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VGF)، والتي يمكن أن تكون هامة لعلاج الورم ^24-26.

Protocol

1. توليف Tetrahydrocarbazole Hydroperoxides

1. وتباطأ تشكيل هيدرو أسفل إذا كان tetrahydrocarbazole هو اللون جدا. في هذه الحالة، وتنقية من قبل التبلور باستخدام التولوين / البنتان أو العمود اللوني للحصول على المواد انطلاق عديم اللون. لتنقية بواسطة العمود اللوني، حزمة عمود مع طبقة السفلي من هلام السيليكا والطبقة العليا من الألومينا. وضع tetrahydrocarbazole على رأس العمود وأزل مع التولوين. وكثف كل تركات الملونة الصفراء والسوداء غير المرغوب فيها على العمود وtetrahydrocarbazole عديم اللون ويبلغ حجمه. تتبخر فورا المذيب وتخزين المنتج الأبيض النقي تحت جو من الأرجون في الظلام.
2. تزن من 1 غرام من tetrahydrocarbazole أو من tetrahydrocarbazole استبداله (1، وتوليفها وفقا للأساليب ذكرت ¹⁶⁾ في قارورة 250 مل. إضافة 100 مل التولوين لهذه القارورة.
3. تزن خارج روز البنغال (2ملغ) وإضافته إلى خليط التفاعل أعلاه.
4. إضافة شريط ضجة وتغطية قارورة مع الحاجز.
5. إضافة بالون الأوكسجين من خلال الحاجز؛ هذا يحافظ على الضغط الإيجابي في المناخ الأكسجين على رد الفعل.
6. أشرق خليط التفاعل مع مصباح 23 واط.
7. تحقق التقدم من رد فعل من جانب طبقة رقيقة اللوني (TLC، وذلك باستخدام خليط من خلات الهكسان / الإيثيل في نسبة 70:30، وقيمة R _و من hydroperoxides الموصوفة هنا هو بين 0.2 و 0.3) أو ¹ H NMR من العينة المأخوذة (تتبخر المذيب على المبخر الدوار وتذوب بقايا في DMSO-D6). يمكن أن تختلف أوقات رد الفعل تبعا لمصدر الضوء ونقاء من المواد ابتداء، كما هو مذكور في الجزء 1.1. عموما، وتحويل كامل من tetrahydrocarbazoles 1 يستغرق 3 ساعة.
8. تحديد عجلت الصلبة بعد التحويل الكامل بدءا المادية. ويمكن أن يتم غسل متينة مع البنتان من أجل إزالة معظمالتولوين، ولكن ليس من الضروري لتنقية.
9. تجفيف معزولة الصلبة تحت ضغط منخفض.

تنبيه: على الرغم من أننا لم يشهد أي مشكلة في العمل مع أو التعامل مع المركبات وصفها في هذا العمل، ينبغي اتخاذ الاحتياطات عند العمل مع البيروكسيدات. على وجه الخصوص، فإنه يجب تجنب قدر الإمكان لفضح البيروكسيدات أنيق للحرارة أو لمزجها مع المعادن أو الأملاح المعدنية. ويوصى أداء مثل هذه التفاعلات وراء درع الانفجار.

2 رد فعل اقتران - الأسلوب A باستخدام حمض Trifluoroacetic 10٪ في مول الميثانول

1. تزن خارج هيدرو (0.49 ملمول، 1.0 يعادل. من الخطوة 1) والنيوكليوفيل المطلوب الأنيلين (0.49 ملمول، 1.0 يعادل.) إلى 12 مل قارورة أو مناسبة أسفل القارورة المستديرة.
2. إضافة 10 مل MeOH وبعد ذلك 3.74 ميكرولتر حمض trifluoroacetic (TFA، 0.049 ملمول، 0.1 يعادل.) إلى القارورة أو جولة أسفل القارورة.
3. إغلاق الحاوية مع قبعة ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة.
   Workup البديل A1 (بالنسبة للمنتجات التي تترسب على مدى رد فعل):
4. تحديد عجلت الصلبة للحصول على المنتج المطلوب. يغسل المنتج مع الميثانول (3 × 0.5 مل).
5. للحصول على جزء الثاني من المنتج، تتبخر الميثانول من الترشيح. حل المنتج الخام في 5 مل من خلات الإيثيل عند 40 درجة مئوية، ثم تبرد لدرجة حرارة الغرفة، وإضافة 3-5 مل من البنتان المنتج نقي رواسب.
6. الجمع بين كسور مختلفة من المنتج وتجفيفها تحت فراغ عالية.
   A2 Workup البديل (بالنسبة للمنتجات التي لا يعجل):
7. تتبخر المذيب مباشرة بعد رد الفعل باستخدام المبخر الدوار وتنقية المخلفات حسب العمود اللوني كما هو محدد (هلام السيليكا، خلات الهكسان / إيثيل / الترايثلامين) للحصول على المنتج المطلوب.

3 اقتران الفعل - الطريقة بباستخدام حمض الخليك

1. تزن خارج هيدرو (0.49 ملمول، 1.0 يعادل. من الخطوة 1) والنيوكليوفيل المطلوب الأنيلين (0.49 ملمول، 1.0 يعادل.) إلى 12 مل قارورة أو مناسبة أسفل القارورة المستديرة.
2. إضافة 10 مل حمض الخليك (AcOH) إلى أن قارورة أو جولة أسفل القارورة.
3. إغلاق الحاوية مع قبعة ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة.
   B1 Workup البديل (بالنسبة للمنتجات التي تترسب على مدى رد فعل):
4. تحديد عجلت الصلبة للحصول على المنتج المطلوب. يغسل المنتج مع AcOH (3 × 0.5 مل).
5. للحصول على جزء الثاني من المنتج، تتبخر حامض الخليك من الترشيح. حل المنتج الخام في 5 مل من خلات الإيثيل عند 40 درجة مئوية، ثم تبرد لدرجة حرارة الغرفة، وإضافة 3-5 مل من البنتان المنتج نقي رواسب.
6. الجمع بين كسور مختلفة من المنتج وتجفيفها تحت فراغ عالية.
   Workup البديل B2 (بالنسبة للمنتجات التي لا يعجل):
7. تتبخر المذيب مباشرة بعد رد الفعل باستخدام المبخر الدوار وتنقية المخلفات حسب العمود اللوني كما هو محدد (هلام السيليكا، خلات الهكسان / إيثيل / الترايثلامين) للحصول على المنتج المطلوب.

النتائج

توليف 1 - (5-nitroindolin-1-YL) -2،3،4،9-tetrahydro-1H-كاربازولي ومواد (4A):

توليفها وفقا لأسلوب A، R _و = 0.63 (الهكسان / خلات الإيثيل 70:30).

تنقية: تنقية المنتج باستخدام الطريقة A، A1 workup ?...

Discussion

وباختصار، فإننا لا يمكن إثبات أن السندات CH في tetrahydrocarbazoles يمكن بين functionalized ملائم لتوليد منتجات CN-اقتران في إجراء من خطوتين.

الخطوة الأولى هي الأكسدة photocatalyzed معروفة من tetrahydrocarbazole (1) أو مشتقاته مع عنصري الأكسجين ^17،19، ...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity