Sintesi di derivati ​​antivirale Tetrahydrocarbazole da fotochimica e acido-catalizzata CH funzionalizzazione via intermedi perossidi (CHIPS)

Riepilogo

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Abstract

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introduzione

La funzionalizzazione diretta di legami CH è un obiettivo importante e in piedi a lungo in chimica organica ^1. Tali trasformazioni possono essere molto potenti per snellire sintesi salvando passi, tempo e materiale rispetto ai metodi convenzionali che richiedono l'introduzione e la rimozione di attivare o dirigere gruppi. Pertanto, la funzionalizzazione di legami CH è anche interessante per la chimica verde ^2. In condizioni di ossidazione, due legami CH o un CH e un legame eteroatomo-H può essere trasformato in legami CC e C-eteroatomo, rispettivamente (Figura 1) ^3-9. Spesso queste reazioni di accoppiamento ossidativo richiedono ossidanti sintetici, catalizzatori costosi o alte temperature. Pertanto, molti tentativi di sviluppare metodi che utilizzano catalizzatori economici, condizioni benigne e ossigeno o aria come ossidante morsetto ^10.

Figura 1. Reazioni di accoppiamento ossidativo. cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Molti composti organici reagiscono lentamente con l'ossigeno dall'aria in reazioni di autossidazione che può funzionalizzare legami CH inserendo efficacemente O _2, formando una porzione idroperossido ^11,12. Processi di autossidazione sono utilizzati su scala industriale di composti ossigenati generati da cariche idrocarburiche, ma autossidazione è anche un processo indesiderato se porta alla decomposizione di composti o materiali pregiati. In alcuni casi, ad esempio etere etilico, idroperossidi formate in aria possono anche essere esplosivi. Recentemente, abbiamo scoperto una reazione che utilizza un autossidazione per formare un nuovo legame CC da legami CH, senza necessità di un redox-attiva catalizzatore ^13,14 . Semplicemente mescolando i substrati sotto ossigeno in presenza di un catalizzatore acido porta alla formazione dei nuovi prodotti. Chiave per la reazione è la formazione di idroperossidi facile intermedi, che vengono sostituiti con il secondo substrato mediante catalisi acida ^15. La reazione, tuttavia, è limitato a xanthene e alcuni composti correlati che vengono facilmente ossidati sotto una atmosfera di ossigeno ed i prodotti hanno applicazioni finora non trovati. Tuttavia ispirato da questa scoperta, abbiamo sviluppato un metodo di accoppiamento ossidativo correlati che utilizza il principio della CH funzionalizzazione via perossidi intermedi (chips) di sintetizzare derivati ​​farmacologicamente attive indolici ^16.

Indoli, soprattutto tetrahydrocarbazoles 1, può essere facilmente ossidato a idroperossidi 2 in presenza di ossigeno singoletto ^17-19, che può essere generato utilizzando un sensibilizzante e luce visibile ^20. A hydrporzione operoxide potrebbero servire come un gruppo uscente, se attivato da catalisi acida e consentire l'introduzione di un nucleofilo ^21,22. Idroperossidi sono anche noti per sottoporsi acido catalizzata reazioni di riarrangiamento come utilizzato nella sintesi industriale del fenolo da cumene, il processo Hock ^23. Con attenti studi di ottimizzazione, siamo riusciti a trovare le condizioni per favorire la reazione di sostituzione desiderata con N-nucleofili come aniline 3 oltre i percorsi di decomposizione indesiderate riarrangiamento ^16. Qui, descriviamo questa procedura CHIPS due fasi in dettaglio, utilizzando solo la luce visibile, un sensibilizzatore, ossigeno e acido. Tra i prodotti selezionati sono derivati ​​indolici 4, che mostrano elevata attività antivirale o inibiscono il fattore di crescita vascolare endoteliale (VGF), che può essere importante per la terapia tumorale ^24-26.

Protocollo

1. Sintesi di Tetrahydrocarbazole idroperossidi

1. La formazione del idroperossido viene rallentato se il tetrahydrocarbazole è molto colorato. In questo caso, purificarlo per ricristallizzazione usando toluene / pentano o mediante cromatografia su colonna per ottenere un materiale di partenza incolore. Per purificazione mediante cromatografia su colonna, imballare una colonna con uno strato inferiore di gel di silice e uno strato superiore di allumina. Mettere il tetrahydrocarbazole sulla sommità della colonna ed eluire con toluene. Tutti i sottoprodotti di colore giallo e nero indesiderati sono adsorbiti sulla colonna e tetrahydrocarbazole incolore di eluizione. Subito evaporare il solvente e conservare il prodotto bianco purificato sotto un'atmosfera di argon al buio.
2. Pesare 1 g di tetrahydrocarbazole o di un tetrahydrocarbazole sostituito (1, sintetizzato secondo metodi riportati ¹⁶⁾ in un pallone da 250 ml. Aggiungere 100 ml di toluene a questo pallone.
3. Pesare Rosa Bengala (2mg) e inserirlo nella miscela di reazione di cui sopra.
4. Aggiungere un ancoretta e coprire il pallone con setti.
5. Aggiungere un palloncino ossigeno attraverso il setto; questa mantiene una pressione positiva di ossigeno nell'atmosfera sulla reazione.
6. Irradiare la miscela di reazione con una lampada da 23 watt.
7. Controllare l'avanzamento della reazione mediante cromatografia su strato sottile (TLC, utilizzando una miscela di esano / acetato di etile in rapporto 70:30, il valore _f R delle idroperossidi qui descritti è compreso tra 0,2 e 0,3) o da ¹ H NMR da una campione prelevato (evapora il solvente su un evaporatore rotante e disciogliere il residuo in DMSO-d6). I tempi di reazione possono variare a seconda della sorgente di luce e la purezza del materiale di partenza, come già in parte 1.1. In generale, l'integrale conversione delle tetrahydrocarbazoles 1 richiede 3 ore.
8. Filtrare il solido precipitato dopo la completa conversione del materiale di partenza. Lavaggio del solido può essere fatta con pentano per rimuovere la maggior parte deiil toluene, ma non è necessario per la purificazione.
9. Essiccare il solido isolato sotto pressione ridotta.

ATTENZIONE: Anche se non abbiamo mai sperimentato alcun problema a lavorare con o manipolazione dei composti descritti in questo lavoro, le precauzioni devono essere prese quando si lavora con perossidi. In particolare, dovrebbe essere evitato il più possibile esporre perossidi pulito per riscaldare o per mescolarle con metalli o sali metallici. Esibirsi tali reazioni dietro uno scudo esplosione è raccomandato.

. 2 Giunto Reazione - Metodo A Utilizzo 10 mol% acido trifluoroacetico in metanolo

1. Pesare il idroperossido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Dal punto 1) e il nucleofilo desiderato anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) In una fiala di 12 ml o un pallone a fondo tondo adatto.
2. Aggiungere 10 ml di metanolo e successivamente 3,74 ml di acido trifluoroacetico (TFA, 0,049 mmol, 0.1 equiv.) Per flaconcino o pallone a fondo tondo.
3. Chiudere il contenitore con un tappo eagitare la miscela di reazione a temperatura ambiente per 4 ore.
   Variante workup A1 (per i prodotti che precipitano nel corso della reazione):
4. Filtrare il solido precipitato per ottenere il prodotto desiderato. Lavare il prodotto con metanolo (3 x 0,5 ml).
5. Per ottenere una seconda frazione di prodotto, si evapora il metanolo dal filtrato. Sciogliere il prodotto grezzo in 5 ml di acetato di etile a 40 ° C, poi raffreddare a temperatura ambiente e aggiungere 3-5 ml di pentano Il prodotto puro precipita.
6. Combinare le diverse frazioni di prodotto e asciugare sotto alto vuoto.
   Variante iter A2 (per i prodotti che non precipitano):
7. Si evapora il solvente subito dopo la reazione utilizzando un evaporatore rotante e purificare il residuo mediante cromatografia su colonna come specificato (gel di silice, esano / acetato di etile / trietilammina) per ottenere il prodotto desiderato.

3 Coupling Reaction -. Metodo BCon acido acetico

1. Pesare il idroperossido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Dal punto 1) e il nucleofilo desiderato anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) In una fiala di 12 ml o un pallone a fondo tondo adatto.
2. Aggiungere 10 ml di acido acetico (AcOH) relativa alla fiala o pallone a fondo tondo.
3. Chiudere il contenitore con un tappo e agitare la miscela di reazione a temperatura ambiente per 4 ore.
   Variante workup B1 (per i prodotti che precipitano nel corso della reazione):
4. Filtrare il solido precipitato per ottenere il prodotto desiderato. Lavare il prodotto con AcOH (3 x 0,5 ml).
5. Per ottenere una seconda frazione di prodotto, evaporare l'acido acetico dal filtrato. Sciogliere il prodotto grezzo in 5 ml di acetato di etile a 40 ° C, poi raffreddare a temperatura ambiente e aggiungere 3-5 ml di pentano Il prodotto puro precipita.
6. Combinare le diverse frazioni di prodotto e asciugare sotto alto vuoto.
   Variante Workup B2 (per i prodotti che non precipitano):
7. Si evapora il solvente subito dopo la reazione utilizzando un evaporatore rotante e purificare il residuo mediante cromatografia su colonna come specificato (gel di silice, esano / acetato di etile / trietilammina) per ottenere il prodotto desiderato.

Risultati

Sintesi di 1 - (5-nitroindolin-1-il) -2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazolo (4a):

Sintetizzata secondo il Procedimento A, R _f = (esano / acetato di etile 70:30) 0.63.

Purificazione: Purificare il prodotto utilizzando il metodo A, variante iter A1 (i punti 2.4, 2.5, 2.6). Arancione solido, Resa: 95%.

¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H),...

Discussione

In sintesi, potremmo dimostrare che un legame CH in tetrahydrocarbazoles può essere comodamente funzionalizzato per generare prodotti CN-accoppiamento in una procedura in due fasi.

Il primo passo è un noto ossidazione photocatalyzed di tetrahydrocarbazole (1) o suoi derivati ​​con ossigeno elementare ^17,19, dando un idroperossido 2. Se eseguita in toluene, i prodotti idroperossido precipitano e possono essere convenientemente isolati mediant...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity