通过中级过氧化物的抗病毒四氢咔唑衍生物的合成光化学和酸催化CH官能（筹）

摘要

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

摘要

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

引言

CH键的直接官能是在有机化学¹一项重要而长期的目标。这种转变可以是非常强大的，以便通过节省步骤，时间和材料相比，需要激活或指挥团的导入和去除传统的方法来简化合成。因此，CH键的功能化也是绿色化学²的吸引力。下的氧化的条件下，2 CH键或1 CH和一个杂原子-H键可以转换到CC和C-杂原子键，分别为（ 图^1）3-9。通常，这些氧化偶联反应需要合成氧化剂，昂贵的催化剂或高温。因此，很多次尝试，开发使用廉价的催化剂，良性的条件和氧气或空气作为氧化剂终端^10个方法。

图1。氧化偶联反应。 请点击此处查看该图的放大版本。

许多有机化合物反应缓慢与氧从空气中自动氧化反应，这可以通过有效地插入O _2，形成氢过氧化物基团功能化^11,12 CH键。自氧化过程是用在工业规模上，以从烃原料生成的含氧化合物，但是自氧化也是不希望的过程，如果它导致了有价值的化合物或材料分解。在某些情况下，例如乙醚，在空气中形成过氧化氢也可以是爆炸性的。近来，我们发现了一种反应，利用一个自动氧化，形成由CH键的新的C-C键，而不需要氧化还原活性的催化剂^13,14的。简单地在酸催化剂的存在下搅拌氧基板导致新产品的形成。键的反应是容易形成中间氢过氧化物，其通过酸催化¹⁵被取代的与第二基板的。该反应，但是，仅限于呫吨及被轻易氧和产品的气氛下被氧化的几个相关化合物具有迄今未发现的应用程序。这一发现启发然而，我们开发，利用CH功能化的原则通过中级过氧化物（CHIPS），合成药物活性吲哚衍生物¹⁶与氧化偶联方法。

吲哚类化合物，特别是四氢咔唑1，可以很容易地被氧化成氢过氧化物2中的单线态氧^17〜19，可以使用增感剂和可见光²⁰产生的存在。一个HYDRoperoxide部分原则上可以作为是否通过酸催化活性，并允许引入亲核试剂^21,22离去基团。过氧化氢 ​​也是已知的经过酸催化重排反应，如在工业合成苯酚的从异丙苯，Hock方法²³利用。通过仔细的优化研究，我们可以找到条件有利于与N-亲核试剂像苯胺3在不需要的分解途径被重排¹⁶所希望的取代反应。在这里，我们描述了这两个步骤的CHIPS过程详细地说，只使用可见光，敏化剂，氧和酸。其中所选择的产品是吲哚衍生物4，它显示出高的抗病毒活性或抑制血管内皮生长因子（VGF），这可能是重要的肿瘤治疗^24-26。

研究方案

四氢咔唑氢过氧化物1。合成

1. 氢过氧化物的形成变慢，如果四氢非常着色。在这种情况下，用甲苯/戊烷重结晶或通过柱色谱法纯化它得到一个无色的原料。对于通过柱层析纯化，包有硅胶的下层和氧化铝的上层的柱。把四氢在柱顶部和洗脱用甲苯。所有不需要的黄色和黑色的有色副产物被吸附在柱和无色四氢被洗脱。立即使溶剂蒸发和氩在黑暗的环境下储存纯的白色产物。
2. 称量1g的取代的四氢咔唑的四氢咔唑或（1，根据报道的方法合成的^16）放入250毫升烧瓶中。加入100 ml甲苯中，此烧瓶中。
3. 称取玫瑰红（2毫克）并将其加入到上述反应混合物中。
4. 添加搅拌棒和覆盖隔烧瓶。
5. 加穿过隔膜的氧气球;这样可以使氧气气氛对反应的正压力。
6. 以23瓦的灯照射反应混合物中。
7. 检查用薄层色谱法对反应的进展（薄层色谱法，使用己烷/乙酸乙酯的混合物中的比例为70:30;本文所述的氢过氧化物的_R F值介于0.2和0.3），或通过¹ H-NMR从取试样（使溶剂蒸发用旋转蒸发器，并溶解在DMSO-d6的残基）。反应时间可根据不同的光源和起始材料的纯度而变化，正如在部分1.1。一般来说，四氢咔唑1全数转换需要3小时。
8. 原料获悉数转换后，过滤沉淀的固体。固体的洗涤可以用戊烷，以除去大部分完成甲苯，但没有必要进行纯化。
9. 干燥，减压分离的固体。

注意:虽然我们从来没有经历过任何问题与工作或处理在这项工作中所描述的化合物，预防措施应与过氧化物工作时服用。尤其是，应当避免，因为尽可能地暴露整齐过氧化物进行加热或与金属或金属盐混合。后面的防爆屏蔽进行这样的反应，建议。

2，偶联反应 - 方法A在使用甲醇10％（摩尔）三氟乙酸

1. 称出的过氧化氢（0.49毫摩尔，1.0当量来自步骤1）和所需的苯胺亲核试剂（0.49毫摩尔，1.0当量）到一个12 ml小瓶或合适的圆底烧瓶中。
2. 加入10 ml甲醇，并随后3.74微升三氟乙酸（TFA，0.049毫摩尔，0.1当量）的小瓶或圆底烧瓶中。
3. 关闭容器用盖和在室温下搅拌4小时搅拌反应混合物。
   后处理变体A1（对于其中沉淀在反应过程中的产品）:
4. 过滤析出的固体，以得到所需的产物。用甲醇（3×0.5毫升）洗涤产物。
5. 获得产品的第二部分，蒸发从滤液中的甲醇。将粗产物溶解在5ml乙酸乙酯中，在40℃，然后冷却至室温，并加入3-5戊烷的纯产物沉淀毫升。
6. 结合产品的不同部分和干他们在高真空下。
   后处理变型A2（产品不沉淀）:
7. 通过使用旋转蒸发器将反应后直接蒸发溶剂，并指定（硅胶，己烷/乙酸乙酯/三乙胺）纯化，得到期望的产物用柱色谱法纯化残余物。

3偶联反应 - 方法B使用乙酸

1. 称出的过氧化氢（0.49毫摩尔，1.0当量来自步骤1）和所需的苯胺亲核试剂（0.49毫摩尔，1.0当量）到一个12 ml小瓶或合适的圆底烧瓶中。
2. 加入10 ml乙酸（AcOH）将与药瓶或圆底烧瓶中。
3. 关闭容器用盖，并在室温下搅拌4小时，搅拌反应混合物。
   后处理变体B1（使沉淀在反应过程中的产品）:
4. 过滤析出的固体，以得到所需的产物。用AcOH（3×0.5ml）的洗涤产品。
5. 获得产品的第二部分，蒸除乙酸从滤液。将粗产物溶解在5ml乙酸乙酯中，在40℃，然后冷却至室温，并加入3-5戊烷的纯产物沉淀毫升。
6. 结合产品的不同部分和干他们在高真空下。
   后处理变种B2 （产品不沉淀）:
7. 通过使用旋转蒸发器将反应后直接蒸发溶剂，并指定（硅胶，己烷/乙酸乙酯/三乙胺）纯化，得到期望的产物用柱色谱法纯化残余物。

结果

合成1 - （5 -硝基吲哚啉-1 -基）-2,3,4,9 -四氢-1H-咔唑（图4a）:

根据方法A，R _F = 0.63（己烷/乙酸乙酯70:30）合成。

净化 :用方法A，后处理变量A1净化产品（步骤2.4，2.5，2.6）。橙色固体，产率:95％。

¹ H NMR（500兆赫，DMSO-D6）:δ10.90（s，1H），7.97（日，J = 8....

讨论

综上所述，我们能够证明在四氢咔唑CH键可以方便地官能化，以产生CN-偶联产物的两步骤程序中。

第一步是四氢咔唑（1）或其与元素氧^17,19衍生物的公知的光催化氧化反应，使氢过氧化物2。如果在甲苯中进行的，氢过氧化物产物沉淀，并且可以很方便地通过过滤分离。进一步纯化不是必要的。

第二个步骤是酸催化的亲核...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity