סינתזה של נגזרות אנטי Tetrahydrocarbazole ידי פוטו וFunctionalization CH זרז חומצה באמצעות חמצניים ביניים (CHIPS)

Summary

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Abstract

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introduction

Functionalization הישיר של אג"ח CH הוא מטרת מעמד חשובה וארוכה בכימיה אורגנית ^1. שינויים כאלה יכולים להיות חזקים מאוד כדי לייעל סינתזה ידי שמירת צעדים, זמן וחומר בהשוואה לשיטות קונבנציונליות הדורשות את ההקדמה וההסרה של הפעלה או הכוונת קבוצות. לכן, functionalization של אג"ח CH הוא גם אטרקטיבי לכימיה ירוקה ^2. בתנאי חמצוני, שני קשרי CH או CH אחד ואג"ח heteroatom-H אחד יכול להפוך לCC ואג"ח C-heteroatom, בהתאמה (איור 1) ^3-9. לעתים קרובות תגובות צימוד חמצוני אלה דורשים חמצון סינטטי, זרזים יקרים או טמפרטורות גבוהות. לכן, ניסיונות רבים נעשים כדי לפתח שיטות שמשתמשות בזרזים זולים, תנאים שפירים וחמצן או אוויר כחמצון מסוף ^10.

איור 1. תגובות צימוד חמצוני. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

תרכובות אורגניות רבות מגיבות לאט עם חמצן מאוויר בתגובות autoxidation אשר יכול functionalize אג"ח CH ביעילות על ידי החדרת O _2, ויצרה מחצית hydroperoxide ^11,12. תהליכי Autoxidation נמצאים בשימוש בקנה מידה תעשייתית לתרכובות חמצן שנוצרו מחומרי גלם פחמימני, אבל autoxidation הוא גם תהליך לא רצוי אם הוא מוביל לפירוק של תרכובות או חומרים יקרי ערך. במקרים מסוימים, לדוגמא אתר diethyl, hydroperoxides יצר באוויר יכול להיות גם חומר נפץ. לאחרונה, גילינו תגובה שמנצלת autoxidation ליצירת קשר CC חדש מאג"ח CH ללא צורך בזרז חיזור פעיל ^13,14 . כל שעליך לעשות ערבוב מצעים מתחת לחמצן בנוכחות זרז חומצה גורם להיווצרות של המוצרים החדשים. מפתח לתגובה הוא היווצרות הקלילה של hydroperoxides ביניים, שהם מחליפים עם המצע השני על ידי קטליזה חומצת ^15. התגובה, עם זאת, מוגבלת לxanthene ויש לי כמה תרכובות הקשורות שהם מתחמצנים בקלות תחת אווירה של חמצן ומוצרי יישומים עד כה לא נמצאו. עם זאת בהשראה על ידי גילוי זה, פיתחנו שיטת צימוד חמצוני הקשורים אשר מנצלת את העיקרון של functionalization CH דרך ביניים חמצניים (CHIPS) לסנתז נגזרי אינדול פעילים pharmaceutically ^16.

Indoles, במיוחד tetrahydrocarbazoles 1, יכול להיות מחומצן בקלות לhydroperoxides 2 בנוכחות חמצן גופיית ^17-19, שיכול להיות שנוצר באמצעות sensitizer ואור הנראה ^20. Hydrמחצית operoxide יכול במעשה עיקרון כקבוצה עוזבת אם מופעל על ידי קטליזה חומצה ולאפשר כניסתה של ^21,22 nucleophile. Hydroperoxides ידוע גם בשם חומצה לעבור זרז תגובות סידור מחדש כמנוצלת בסינתזה התעשייתית של פנול מcumene, התהליך למשכן ^23. על ידי מחקרי אופטימיזציה זהירים, אנחנו יכולים למצוא את התנאים לטובת תגובת התחלופה הרצויה עם N-נוקלאופילים כמו anilines 3 על מסלולי הפירוק לא רצויים על ידי סידור מחדש ^16. כאן אנו מתארים הליך CHIPS שני שלבים זה בפירוט, רק באמצעות אור נראה, sensitizer, חמצן וחומצה. בין המוצרים שנבחרו הם נגזרים אינדול 4, אשר מראה פעילות אנטי גבוהה או לעכב את כלי הדם גורם אנדותל הצמיחה (VGF), שיכול להיות חשוב עבור טיפול גידול ^24-26.

Protocol

1. סינתזה של Tetrahydrocarbazole hydroperoxides

1. היווצרות hydroperoxide הוא האטה אם tetrahydrocarbazole הוא בצבע מאוד. במקרה זה, לטהר אותו על ידי גיבוש מחדש באמצעות טולואן / פנטן או על ידי כרומטוגרפיה עמודה כדי לקבל חומר המוצאים חסר צבע. לטיהור על ידי כרומטוגרפיה עמודה, לארוז את טור עם שכבה תחתונה של סיליקה ג'ל ושכבה עליונה של אלומינה. שים tetrahydrocarbazole בראש הטור וelute עם טולואן. כל תוצרי הלוואי בצבע צהובים ושחורים לא רצוי הקשורה לעמודה וtetrahydrocarbazole חסר צבע הוא משחררי. מייד להתאדות הממס ולאחסן את המוצר הלבן מטוהר תחת אווירה של ארגון בחושך.
2. לשקול את 1 גרם של tetrahydrocarbazole או של tetrahydrocarbazole הוחלף (1, מסונתז על פי שיטות דיווחו ¹⁶⁾ לתוך בקבוק 250 מיליליטר. הוספת 100 טולואן מיליליטר לבקבוק הזה.
3. לשקול את רוז בנגל (2מ"ג) ולהוסיף אותו לתערובת התגובה לעיל.
4. להוסיף סרגל מערבבים ומכסה את הבקבוק עם septa.
5. להוסיף בלון חמצן דרך המחיצה; זה שומר על לחץ חיובי של אווירת חמצן בתגובה.
6. להקרין את תערובת התגובה עם מנורת 23 ואט.
7. בדוק את ההתקדמות של התגובה על ידי כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC, תוך שימוש בתערובת של אצטט הקסאן / אתיל ב70:30 יחס; הערך _ו R של hydroperoxides המתואר כאן הוא בין 0.2 ו0.3) או על ידי ¹ H NMR מ דגימה שנלקח (להתאדות הממס על מאייד סיבובי ולפזר את השאריות בDMSO-D6). זמני תגובה יכולים להשתנות בהתאם למקור האור ואת הטוהר של החומר מוצא, כפי שהוזכרו בחלק 1.1. באופן כללי, המרה מלאה של tetrahydrocarbazoles 1 לוקחת 3 שעות.
8. סנן מוצק זירז לאחר המרה מלאה של חומר מוצא. שטיפת מוצקה ניתן לעשות עם פנטן כדי להסיר את רובטולואן, אבל אין צורך לטיהור.
9. ייבש את מבודד המוצק תחת לחץ מופחת.

זהירות: למרות שאף פעם לא חווינו שום בעיה בעבודה עם או טיפול בתרכובות מתוארות בעבודה זו, יש לנקוט באמצעי זהירות בעת עבודה עם חמצניים. בפרט, יש להימנע עד כמה שניתן לחשוף על חמצניים מסודרים כדי לחמם או לערבב אותם עם מתכות או מלחי מתכות. תגובות כאלה הבמה מאחורי מגן פיצוץ מומלצת.

. 2 תגובת צימוד - שיטת שימוש 10% mol חומצת trifluoroacetic במתנול

1. תשקול את hydroperoxide (0.49 מילימול, 1.0 equiv. משלב 1) וnucleophile הרצוי אנילין (0.49 מילימול, 1.0 equiv.) לתוך בקבוקון 12 מיליליטר או בקבוק תחתית עגול מתאים.
2. הוסף 10 MeOH מיליליטר ולאחר מכן 3.74 μl חומצת trifluoroacetic (TFA, 0.049 מילימול, 0.1 equiv.) לבקבוקון או בקבוק תחתית עגול.
3. סגור את המכל עם מכסה ומערבב את תערובת התגובה בטמפרטורת חדר למשך 4 שעות.
   A1 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שיזרזו במהלך התגובה):
4. סנן המוצק זירז כדי לקבל את המוצר הרצוי. לשטוף את המוצר עם מתנול (3 x 0.5 מיליליטר).
5. כדי להשיג שבריר שני של מוצר, להתאדות מתנול מהתסנין. ממיסים את המוצר הגולמי ב 5 מיליליטר של אתיל אצטט ב40 מעלות צלזיוס, ולאחר מכן להתקרר לטמפרטורת חדר ולהוסיף 3-5 מיליליטר של פנטן המוצר הטהור משקעים.
6. מערבבים את השברים השונים של המוצר ולייבש אותם תחת ואקום גבוה.
   A2 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שאינו לזרז):
7. להתאדות הממס ישירות אחרי התגובה באמצעות מאייד סיבובי ולטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה עמודה כמפורט (סיליקה ג'ל, אצטט הקסאן / אתיל / triethylamine) כדי להשיג את המוצר הרצוי.

3 תגובת צימוד -. השיטה ב 'שימוש בחומצה אצטית

1. תשקול את hydroperoxide (0.49 מילימול, 1.0 equiv. משלב 1) וnucleophile הרצוי אנילין (0.49 מילימול, 1.0 equiv.) לתוך בקבוקון 12 מיליליטר או בקבוק תחתית עגול מתאים.
2. הוסף 10 חומצה אצטית מיליליטר (AcOH) לבקבוקון או בקבוק תחתית עגול.
3. סגור את המכל עם מכסה ומערבבים את תערובת התגובה בטמפרטורת חדר למשך 4 שעות.
   B1 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שיזרזו במהלך התגובה):
4. סנן המוצק זירז כדי לקבל את המוצר הרצוי. לשטוף את המוצר עם AcOH (3 x 0.5 מיליליטר).
5. כדי להשיג שבריר שני של מוצר, תתאדה החומצה אצטית מהתסנין. ממיסים את המוצר הגולמי ב 5 מיליליטר של אתיל אצטט ב40 מעלות צלזיוס, ולאחר מכן להתקרר לטמפרטורת חדר ולהוסיף 3-5 מיליליטר של פנטן המוצר הטהור משקעים.
6. מערבבים את השברים השונים של המוצר ולייבש אותם תחת ואקום גבוה.
   B2 גרסת בדיקות (עבור מוצרים שאינו לזרז):
7. להתאדות הממס ישירות אחרי התגובה באמצעות מאייד סיבובי ולטהר את השאריות על ידי כרומטוגרפיה עמודה כמפורט (סיליקה ג'ל, אצטט הקסאן / אתיל / triethylamine) כדי להשיג את המוצר הרצוי.

תוצאות

סינתזה של 1 - (5-nitroindolin-1-י.ל.) -2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole (4 א):

מסונתז על פי שיטה, _ו R = (אצטט הקסאן / אתיל 70:30) 0.63.

טיהור: לטהר את המוצר על ידי שימוש בשיטה, A1 גרסת בדיקות (שלבים 2....

Discussion

לסיכום, אנו יכולים להוכיח כי קשר CH בtetrahydrocarbazoles יכול להיות פונקציונליות בנוחות כדי לייצר מוצרי CN-צימוד בהליך בן שני שלבים.

הצעד הראשון הוא חמצון photocatalyzed ידוע של tetrahydrocarbazole (1) או נגזרותיו עם חמצן יסודות ^17,19, נותן hydropero...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity