Síntesis de derivados Antiviral tetrahidrocarbazol por fotoquímica y catalizada por ácido CH funcionalización a través de intermedios peróxidos (CHIPS)

Resumen

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Resumen

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introducción

La funcionalización directa de enlaces CH es un importante y una meta permanente en química orgánica ^1. Tales transformaciones pueden ser muy poderosos a fin de racionalizar la síntesis por el ahorro de pasos, el tiempo y el material en comparación con los métodos convencionales que requieren la introducción y extracción de la activación o dirigir grupos. Por lo tanto, la funcionalización de enlaces CH también es atractivo para la química verde ^2. En condiciones oxidativas, dos enlaces CH o uno CH y un enlace heteroátomo-H puede ser transformado a enlaces CC y C-heteroátomo, respectivamente (Figura 1) ^3-9. A menudo, estas reacciones de acoplamiento oxidativo requieren oxidantes sintéticos, catalizadores caros o altas temperaturas. Por lo tanto, se hicieron muchos intentos para desarrollar métodos que utilizan catalizadores baratos, las condiciones benignas y oxígeno o aire como oxidante terminal de ^10.

Figura 1. Reacciones de acoplamiento oxidativo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Muchos compuestos orgánicos reaccionan lentamente con el oxígeno del aire en las reacciones de autooxidación que puede funcionalizar enlaces CH mediante la inserción eficaz de O _2, formando un resto hidroperóxido de ^11,12. Procesos de autooxidación se utilizan a escala industrial a los compuestos oxigenados generados a partir de materias primas de hidrocarburos, pero auto-oxidación es también un proceso no deseado si conduce a la descomposición de compuestos o materiales valiosos. En algunos casos, por ejemplo éter dietílico, hidroperóxidos formados en el aire pueden también ser explosivo. Recientemente, hemos descubierto una reacción que utiliza un auto-oxidación para formar un nuevo enlace CC de enlaces CH y sin necesidad de un catalizador redox-activo ^13,14 . Simplemente agitar los sustratos de bajo oxígeno en presencia de un catalizador ácido conduce a la formación de los nuevos productos. Clave para la reacción es la formación fácil de hidroperóxidos intermedios, que están sustituidos con el segundo sustrato por catálisis ácida ^15. La reacción, sin embargo, está restringida a xanteno y unos pocos compuestos relacionados que se oxidan fácilmente bajo una atmósfera de oxígeno y los productos tienen aplicaciones que hasta ahora no se han encontrado. No obstante inspirado por este descubrimiento, hemos desarrollado un método de acoplamiento oxidativo relacionado que utiliza el principio de CH funcionalización a través de intermedios peróxidos (chips) para sintetizar derivados de indol farmacéuticamente activas ^16.

Los indoles, especialmente tetrahidrocarbazoles 1, puede ser fácilmente oxidado a hidroperóxidos 2 en presencia de oxígeno singlete ^17-19, que puede ser generada usando un sensibilizador y la luz visible ^20. A hydrfracción operoxide puede, en principio, actúan como un grupo saliente si son activados mediante catálisis ácida y permite la introducción de un nucleófilo ^21,22. Los hidroperóxidos son también conocidos a someterse a reacciones de transposición catalizada por ácido como se utiliza en la síntesis industrial de fenol a partir de cumeno, el procedimiento de Hock ^23. Por los estudios de optimización cuidadosos, podríamos encontrar las condiciones para favorecer la reacción de sustitución deseada con N-nucleófilos como anilinas 3 más de las vías de descomposición indeseadas por reordenamiento ^16. Aquí se describe este procedimiento CHIPS de dos pasos en detalle, usando sólo la luz visible, un sensibilizador, oxígeno y ácido. Entre los productos seleccionados son derivados de indol 4, que muestran una alta actividad antiviral o inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular (VGF), que puede ser importante para la terapia de tumores ^24-26.

Protocolo

1. Síntesis de tetrahidrocarbazol hidroperóxidos

1. La formación del hidroperóxido se ralentiza si el tetrahidrocarbazol está muy coloreado. En este caso, purificarlo por recristalización usando tolueno / pentano o por cromatografía en columna para obtener un material de partida incoloro. Para la purificación por cromatografía en columna, el paquete de una columna con una capa inferior de gel de sílice y una capa superior de la alúmina. Ponga la tetrahidrocarbazol en la parte superior de la columna y se eluye con tolueno. Todos los subproductos de color amarillo y negro no deseados son adsorbidos en la columna y se eluye tetrahidrocarbazol incoloro. Inmediatamente se evapora el disolvente y almacenar el producto blanco purificada bajo una atmósfera de argón en la oscuridad.
2. Pesar 1 g de tetrahidrocarbazol o de un tetrahidrocarbazol sustituido (1, sintetizado de acuerdo con métodos reportados ¹⁶⁾ en un matraz de 250 ml. Añadir 100 ml de tolueno a este matraz.
3. Pesar Rosa de Bengala (2mg) y añadirlo a la mezcla de reacción anterior.
4. Añadir una barra de agitación y cubrir el recipiente con tabiques.
5. Añadir un balón de oxígeno a través del tabique; esto mantiene una presión positiva de atmósfera de oxígeno en la reacción.
6. Irradiar la mezcla de reacción con una lámpara de 23 vatios.
7. Comprobar el progreso de la reacción por cromatografía en capa fina (TLC, usando una mezcla de hexano / acetato de etilo 70:30 en relación; el valor de _Rf de los hidroperóxidos descritos en el presente documento es entre 0,2 y 0,3) o por ¹ H RMN de un muestra tomada (se evapora el disolvente en un evaporador rotatorio y el residuo se disuelve en DMSO-d6). Los tiempos de reacción pueden variar dependiendo de la fuente de luz y la pureza del material de partida, como se menciona en la parte 1.1. En general, la conversión total de tetrahidrocarbazoles 1 toma 3 horas.
8. Se filtra el sólido precipitado después de la conversión completa del material de partida. Lavado del sólido se puede hacer con pentano con el fin de eliminar la mayor parte deel tolueno, pero no es necesario para la purificación.
9. Secar el sólido aislado a presión reducida.

PRECAUCIÓN: A pesar de que nunca he experimentado ningún problema en trabajar con o manipulación de los compuestos descritos en este trabajo, se deben tomar precauciones cuando se trabaja con peróxidos. En particular, debe evitarse en la medida de lo posible para exponer peróxidos aseados para calentar o para mezclarlos con metales o sales metálicas. Se recomienda llevar a cabo tales reacciones detrás de un escudo de la explosión.

. 2 Reacción de acoplamiento - Método A Uso de 10% en moles de ácido trifluoroacético en metanol

1. Pesar el hidroperóxido de (0,49 mmol, 1,0 equiv. Desde el paso 1) y el nucleófilo deseado anilina (0,49 mmoles, 1,0 equiv.) En un vial de 12 ml o un matraz de fondo redondo adecuado.
2. Añadir 10 ml de MeOH y, posteriormente, 3,74 l de ácido trifluoroacético (TFA, 0,049 mmoles, 0,1 equiv.) Al vial o matraz de fondo redondo.
3. Cerrar el recipiente con un tapón yse agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h.
   El tratamiento variante A1 (para productos que precipitan en el transcurso de la reacción):
4. Se filtra el sólido precipitado para obtener el producto deseado. Se lava el producto con metanol (3 x 0,5 ml).
5. Para obtener una segunda fracción de producto, se evapora el metanol del filtrado. Disolver el producto bruto en 5 ml de acetato de etilo a 40 ° C, luego se enfría hasta temperatura ambiente y añadir 3-5 ml de pentano El producto puro precipita.
6. Combinar las diferentes fracciones de producto y secar bajo alto vacío.
   El tratamiento variante A2 (para productos que no precipitan):
7. Evaporar el disolvente directamente después de la reacción mediante el uso de un evaporador rotatorio y purificar el residuo por cromatografía en columna como se especifica (gel de sílice, hexano / acetato de etilo / trietilamina) para obtener el producto deseado.

3 reacción de acoplamiento -. Método BUsando ácido acético

1. Pesar el hidroperóxido de (0,49 mmol, 1,0 equiv. Desde el paso 1) y el nucleófilo deseado anilina (0,49 mmoles, 1,0 equiv.) En un vial de 12 ml o un matraz de fondo redondo adecuado.
2. Añadir 10 ml de ácido acético (AcOH) a la que el vial o matraz de fondo redondo.
3. Cierre el recipiente con una tapa y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h.
   El tratamiento variante B1 (para productos que precipitan en el transcurso de la reacción):
4. Se filtra el sólido precipitado para obtener el producto deseado. Se lava el producto con AcOH (3 x 0,5 ml).
5. Para obtener una segunda fracción de producto, se evapora el ácido acético a partir del filtrado. Disolver el producto bruto en 5 ml de acetato de etilo a 40 ° C, luego se enfría hasta temperatura ambiente y añadir 3-5 ml de pentano El producto puro precipita.
6. Combinar las diferentes fracciones de producto y secar bajo alto vacío.
   Variante Workup B2 (para productos que no se precipitan):
7. Evaporar el disolvente directamente después de la reacción mediante el uso de un evaporador rotatorio y purificar el residuo por cromatografía en columna como se especifica (gel de sílice, hexano / acetato de etilo / trietilamina) para obtener el producto deseado.

Resultados

Síntesis de 1 - (5-nitroindolin-1-il) 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (4a):

Sintetizado de acuerdo con el Método A, _Rf = 0,63 (hexano / acetato de etilo 70:30).

Purificación: Purificar el producto mediante el uso de Método A, variante estudio diagnóstico A1 (pasos 2.4, 2.5, 2.6). Naranja sólido, Rendimiento: 95%.

¹ H RMN (500 MHz, DMSO-d6): ...

Discusión

En resumen, hemos podido demostrar que un enlace CH en tetrahidrocarbazoles puede ser convenientemente funcionalizado para generar productos CN-acoplamiento en un procedimiento de dos pasos.

El primer paso es una oxidación fotocatalizada bien conocido de tetrahidrocarbazol (1) o sus derivados con oxígeno elemental ^17,19, dando un hidroperóxido 2. Si se realiza en tolueno, los productos de hidroperóxido precipitan y pueden ser convenientemente ...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity