Synthèse des dérivés antiviraux tétrahydrocarbazole par photochimique et l'acide catalysée CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS)

Résumé

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Résumé

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introduction

La fonctionnalisation directe de liaisons CH est un objectif permanent, important et très en chimie organique ^1. Ces transformations peuvent être très puissants afin de simplifier la synthèse en enregistrant étapes, le temps et le matériel par rapport aux méthodes classiques qui nécessitent la mise en place et le retrait de l'activation ou de diriger des groupes. Par conséquent, la fonctionnalisation de liaisons CH est également attrayant pour la chimie verte ^2. Dans des conditions oxydantes, deux liaisons CH ou une liaison CH et un hétéroatome-H peut être transformé en CC et des liaisons C-hétéroatome, respectivement (Figure 1) ^3-9. Souvent, ces réactions de couplage oxydatif nécessitent oxydants synthétiques, des catalyseurs coûteux ou des températures élevées. Par conséquent, de nombreuses tentatives sont faites pour développer des méthodes qui utilisent des catalyseurs bon marché, les conditions bénignes et de l'oxygène ou de l'air comme oxydant borne ^10.

Figure 1. Des réactions de couplage oxydatif. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

De nombreux composés organiques réagissent lentement avec l'oxygène de l'air dans les réactions d'auto-oxydation qui peut fonctionnaliser des liaisons CH par l'insertion efficace O _2, formant un groupement hydroperoxyde ^11,12. processus d'auto-oxydation sont utilisés à l'échelle industrielle de composés oxygénés générés à partir de charges d'hydrocarbures, mais l'auto-oxydation est également un processus non désirée si elle conduit à la décomposition de composés ou de matériaux précieux. Dans certains cas, par exemple l'éther diéthylique, les hydroperoxydes formés dans l'air peuvent également être explosive. Récemment, nous avons découvert une réaction qui utilise une auto-oxydation pour former une nouvelle liaison CC de liaisons CH, sans nécessité d'un catalyseur ayant une activité rédox ^13,14 . Remuant simplement les substrats, sous oxygène, en présence d'un catalyseur acide, conduit à la formation de ces nouveaux produits. La clé de la réaction est la formation d'hydroperoxydes facile intermédiaires, qui sont substitués par le second substrat ¹⁵ par catalyse acide. La réaction est toutefois limité à xanthénique et quelques composés apparentés qui sont facilement oxydés sous une atmosphère d'oxygène et les produits ont des applications jusqu'ici pas trouvé. Néanmoins inspiré par cette découverte, nous avons développé une méthode de couplage oxydatif lié qui utilise le principe de CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS) pour synthétiser pharmaceutique dérivés d'indole actifs ^16.

Indoles, en particulier une tétrahydrocarbazoles, peuvent être facilement oxydés en deux hydroperoxydes en présence d'oxygène singulet ^{17 à 19,} qui peut être généré en utilisant un sensibilisateur à la lumière visible et ^20. Un hydrgroupement operoxide peut en principe servir d'un groupe partant s'il est activé par catalyse acide et permettre la mise en place d'un nucléophile ^21,22. Les hydroperoxydes sont également connus pour subir des réactions de réarrangement catalysé par un acide tel qu'il est utilisé dans la synthèse industrielle de phénol à partir de cumène, le ²³ procédé de Hock. Par des études d'optimisation prudents, nous pourrions trouver des conditions pour favoriser la réaction de substitution souhaitée avec N-nucléophiles comme anilines 3 sur les voies de décomposition indésirables par réarrangement ^16. Ici, nous décrivons cette procédure CHIPS deux étape en détail, en utilisant seulement la lumière visible, un sensibilisateur, de l'oxygène et de l'acide. Parmi les produits sélectionnés sont dérivés d'indole 4, qui montrent une activité antivirale élevée ou inhibent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VGF), qui peut être important pour le traitement des tumeurs ^{de 24 à 26.}

Protocole

Une. Synthèse de tétrahydrocarbazole hydroperoxydes

1. La formation de l'hydroperoxyde est ralentie si la tétrahydrocarbazole est très coloré. Dans ce cas, le purifier par recristallisation en utilisant un mélange toluène / pentane ou par Chromatographie sur colonne pour obtenir une matière de départ incolore. Pour la purification par Chromatographie sur colonne, garnir une colonne avec une couche inférieure de gel de silice et une couche supérieure d'alumine. Mettre le tétrahydrocarbazole sur le dessus de la colonne et éluer avec du toluène. Tous les sous-produits de couleur jaune et noir indésirables sont adsorbés sur la colonne et l'élution est tétrahydrocarbazole incolore. Évaporer le solvant immédiatement et stocker le produit purifiée blanche sous atmosphère d'argon dans l'obscurité.
2. Peser 1 g de tétrahydrocarbazole ou d'un tétrahydrocarbazole substitué (1, synthétisé selon des procédés rapportés ¹⁶⁾ dans une fiole de 250 ml. Ajouter 100 ml de toluène à ce flacon.
3. Peser Rose Bengale (2mg) et de l'ajouter dans le mélange de réaction ci-dessus.
4. Ajouter une barre d'agitation et de couvrir le ballon avec cloisons.
5. Ajouter un ballon d'oxygène à travers la cloison; ce qui maintient une pression positive de l'atmosphère d'oxygène sur la réaction.
6. Irradier le mélange réactionnel avec une lampe de 23 watts.
7. Vérifier la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince (TLC, en utilisant un mélange d'hexane / acétate d'éthyle dans le rapport 70:30; la valeur _Rf des hydroperoxydes décrits ici est comprise entre 0,2 et 0,3) ou par RMN ¹ H à partir d'un échantillon prélevé (évaporer le solvant sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans du DMSO-d6). Les temps de réaction peuvent varier en fonction de la source lumineuse et la pureté de la matière de départ, comme mentionné dans la partie 1.1. En général, la conversion complète de tétrahydrocarbazoles 1 prend 3 heures.
8. Filtrer le solide précipité après la conversion complète du matériau de départ. Le lavage du solide peut être effectuée avec du pentane afin d'éliminer la majeure partie dele toluène, mais n'est pas nécessaire pour la purification.
9. Sécher le solide isolé sous pression réduite.

ATTENTION: Bien que nous n'avons jamais eu aucun problème en travaillant ou manipulant les composés décrits dans ce travail, des précautions doivent être prises lorsque l'on travaille avec des peroxydes. En particulier, il faut éviter autant que possible d'exposer des peroxydes en ligne à la chaleur ou à les mélanger avec des métaux ou des sels métalliques. Spectacle de telles réactions derrière un bouclier de souffle est recommandé.

. Réaction de couplage 2 - Méthode A l'aide de 10 moles% d'acide trifluoroacétique dans du methanol

1. Peser l'hydroperoxyde (0,49 mmol, 1,0 équiv. Partir de l'étape 1) et le nucléophile souhaité de l'aniline (0,49 mmol, 1,0 équiv.) Dans un flacon de 12 ml ou un flacon à fond rond approprié.
2. Ajouter 10 ml de MeOH puis 3,74 pl d'acide trifluoroacétique (TFA, 0,049 mmol, 0,1 équiv.) Dans le flacon ou ballon à fond rond.
3. Fermer le récipient avec un couvercle etagiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures.
   Le traitement de la variante A1 (pour les produits qui précipitent au cours de la réaction):
4. Filtrer le solide précipité pour obtenir le produit désiré. Laver le produit avec du méthanol (3 x 0,5 ml).
5. Pour obtenir une seconde fraction de produit, on évapore le méthanol du filtrat. On dissout le produit brut dans 5 ml d'acétate d'éthyle à 40 ° C, puis laisser refroidir à température ambiante et on ajoute 5.3 ml de pentane précipite le produit pur.
6. Combiner les différentes fractions du produit et les sécher sous vide poussé.
   Le traitement de variante A2 (pour les produits qui ne précipitent pas):
7. On évapore le solvant directement après la réaction à l'aide d'un évaporateur rotatif et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne comme spécifié (gel de silice, hexane / acétate d'éthyle / triéthylamine) pour obtenir le produit désiré.

Réaction de couplage 3 -. Méthode BUtilisation de l'acide acétique

1. Peser l'hydroperoxyde (0,49 mmol, 1,0 équiv. Partir de l'étape 1) et le nucléophile souhaité de l'aniline (0,49 mmol, 1,0 équiv.) Dans un flacon de 12 ml ou un flacon à fond rond approprié.
2. Ajouter 10 ml d'acide acétique (AcOH), à l'au flacon ou ballon à fond rond.
3. Fermer le récipient avec un bouchon et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures.
   Le traitement de la variante B1 (pour les produits qui précipitent au cours de la réaction):
4. Filtrer le solide précipité pour obtenir le produit désiré. Laver le produit avec AcOH (3 x 0,5 ml).
5. Pour obtenir une seconde fraction de produit, on évapore l'acide acétique à partir du filtrat. On dissout le produit brut dans 5 ml d'acétate d'éthyle à 40 ° C, puis laisser refroidir à température ambiante et on ajoute 5.3 ml de pentane précipite le produit pur.
6. Combiner les différentes fractions du produit et les sécher sous vide poussé.
   Le traitement de variante B2 (pour les produits qui ne précipitent pas):
7. On évapore le solvant directement après la réaction à l'aide d'un évaporateur rotatif et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne comme spécifié (gel de silice, hexane / acétate d'éthyle / triéthylamine) pour obtenir le produit désiré.

Résultats

Synthèse de la 1 - (5-nitroindolin-1-yl) -2,3,4,9-tétrahydro-1H-carbazole (4a):

Synthétisé selon la méthode A, R _f = (hexane / acétate d'éthyle 70:30) 0,63.

Purification: Purifier le produit en utilisant la méthode A, variante de bilan A1 (étapes 2.4, 2.5, 2.6). Solide orange, Rendement: 95%.

RMN ^1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10...

Discussion

En résumé, nous avons pu démontrer que la liaison CH dans tétrahydrocarbazoles peut être facilement fonctionnalisés pour générer des produits CN-couplage dans une procédure en deux étapes.

La première étape est une oxydation photocatalyzed bien connu de tétrahydrocarbazole (1) ou de ses dérivés avec de l'oxygène élémentaire ^17,19, ce qui donne un hydroperoxyde 2. Si elle est effectuée dans le toluène, les produits d'hyd...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity