АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Аннотация

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Введение

Прямое функционализацию-Н-связей является важным и давно цель стоя в органической химии 1. Такие преобразования могут быть очень сильными в целях упорядочения синтез за счет экономии шагов, время и материал по сравнению с традиционными методами, которые требуют внедрения и удаление активации или руководство группы. Таким образом, функционализацию-Н-связей является также привлекательным для зеленой химии 2. Под окислительных условиях, двух связей С-Н или один СН и один гетероатом-Н могут быть преобразованы в ЦК и С-гетероатом, соответственно (рис. 1) 3-9. Часто эти реакции окислительного сочетания требуют синтетические антиоксиданты, дорогие катализаторы или высоких температур. Таким образом, многие попытки разработать методы, которые используют недорогие катализаторы, доброкачественные условия и кислорода или воздуха в качестве окислителя терминала 10.

figure-introduction-1018
Рисунок 1. Окислительные реакции сочетания. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Многие органические соединения медленно реагировать с кислородом из воздуха в автоокисления реакций, которые могут функционализации связи С-Н путем эффективного вставки O 2, образуя гидропероксид фрагмент 11,12. Автоокисления процессы используются в промышленном масштабе для генерируемых кислородсодержащих соединений из углеводородного сырья, но самоокисление также нежелательный процесс, если это приводит к разложению ценных соединений или материалов. В некоторых случаях, например, диэтиловый эфир, гидропероксиды, образованные в воздухе может также быть взрывчатое вещество. Недавно мы обнаружили, реакцию, которая использует автоокисление сформировать новое CC связь от Н-связей без нуждается в окислительно-восстановительной активностью катализатора 13,14 . Просто перемешивании подложек под кислородом в присутствии кислотного катализатора приводит к образованию новых продуктов. Ключ к реакции является поверхностным образование промежуточных гидропероксидов, которые замещены второй подложки на кислотного катализа 15. Реакционную, однако, ограничено ксантен и несколько родственных соединений, которые легко окисляются в атмосфере кислорода и продуктов до сих пор не найдено приложений. Тем не менее вдохновленные этим открытием, мы разработали, связанных окислительный метод сцепления, которая использует принцип CH функционализации через промежуточные пероксиды (стружка) для синтеза фармацевтически активные производные индола 16.

Индол, особенно tetrahydrocarbazoles 1, могут быть легко окислены в соответствующие гидропероксиды 2 в присутствии синглетного кислорода 17-19, который может быть, генерируемого с использованием сенсибилизатора и видимый свет 20. Гидравлическоеoperoxide фрагмент в принципе может выступать в качестве уходящей группы, если активирован кислотного катализа и обеспечения возможностей для введения нуклеофильного 21,22. Гидропероксиды также известны пройти катализируемые кислотой реакции перегруппировки как используется в промышленном синтеза фенола из кумола, процесс Hock 23. По тщательного изучения оптимизации, мы могли бы найти условия, чтобы способствовать желаемой реакции замещения с N-нуклеофилами, как анилинами 3 более нежелательных путей разложения по перестройке 16. Здесь мы описываем эту процедуру двухступенчатые CHIPS подробно, используя только видимый свет, на чувствительность, кислород и кислоты. Среди выбранные продукты индола 4, которые показывают высокую противовирусную активность или ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VGF), которая может быть важна для опухоли терапии 24-26.

протокол

1. Синтез тетрагидрокарбазол гидропероксидов

  1. Формирование гидропероксида замедляется, если тетрагидрокарбазол очень окрашены. В этом случае его очистки путем перекристаллизации с использованием смеси толуол / пентан или с помощью колоночной хроматографии, чтобы получить бесцветное исходного материала. Для очистки колоночной хроматографией, пакет столбец с нижнем слое силикагеля и верхним слоем оксида алюминия. Поместите тетрагидрокарбазол на верхней части колонны и элюируют с толуолом. Все нежелательные желтые и черные цветные побочные продукты адсорбируются на колонке и бесцветный тетрагидрокарбазол является покрытием. Сразу испарения растворителя и хранить очищенный белый продукт в атмосфере аргона в темноте.
  2. Взвесить 1 г тетрагидрокарбазол или замещенного тетрагидрокарбазол (1, синтезируют в соответствии с известными способами 16) в 250 мл колбу. Добавить 100 мл толуола в этой колбе.
  3. Взвесить бенгальским розовым (2мг) и добавить его в указанной выше реакционной смеси.
  4. Добавить мешалку и самого колбу с перегородками.
  5. Добавить шар кислорода через мембрану; это удерживает положительное давление в кислородной атмосфере на реакцию.
  6. Облучать реакционной смеси с 23 Вт лампой.
  7. Проверки хода реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ, используя смесь гексан / этилацетат в соотношении 70:30; величина F R гидропероксидов из описанных здесь находится между 0,2 и 0,3) или 1 H ЯМР от образец, взятый (растворитель выпаривают на роторном испарителе и остаток растворяют в ДМСО-d6). Время реакции может изменяться в зависимости от источника света и чистоты исходного материала, как указано в п. 1.1. Как правило, полное преобразование из tetrahydrocarbazoles 1 занимает 3 часа.
  8. Фильтр осажденный твердый после полного превращения исходного материала. Промывание твердого вещества может быть сделано с пентаном, чтобы удалить большинствотолуол, но не является необходимым для очистки.
  9. Сушат Выделенное твердое вещество при пониженном давлении.

ВНИМАНИЕ: Хотя мы никогда не испытывали никаких проблем в работе или обращении соединения, описанные в данной работе, следует принимать меры предосторожности при работе с пероксидов. В частности, следует избегать, насколько это возможно подвергать аккуратные пероксиды воздействию высокой температуры или смешивать их с металлами или солей металлов. Выполнение таких реакций за доменную щита рекомендуется.

. 2 Реакция сочетания - Метод с использованием 10 моль%-ной трифторуксусной кислоты в метаноле

  1. Взвесить гидропероксид (0,49 ммоль, 1,0 экв. С шага 1) и требуемый анилин нуклеофила (0,49 ммоль, 1,0 экв.) В 12 мл флакон или подходящего круглодонную колбу.
  2. Добавить 10 мл МеОН и затем 3,74 мкл трифторуксусной кислоты (TFA, 0,049 ммоль, 0,1 экв.) В ампулу или круглодонную колбу.
  3. Закройте контейнер с крышкой иреакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов.
    После обработки вариант A1 (для продуктов, которые осаждаются в течение реакции):
  4. Фильтр осажденный твердый, чтобы получить желаемый продукт. Промыть продукт метанолом (3 х 0,5 мл).
  5. Чтобы получить вторую фракцию продукта, выпаривают метанол из фильтрата. Растворите неочищенный продукт в 5 мл этилацетата при 40 ° С, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 3-5 мл пентана Чистый продукт выпадает в осадок.
  6. Объединить различные фракции продукта и сушат их в высоком вакууме.
    После обработки вариант A2 (для продуктов, которые не выпадают в осадок):
  7. Растворитель выпаривают непосредственно после реакции с помощью роторного испарителя и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, как указано (силикагель, гексан / этилацетат / триэтиламин) с получением желаемого продукта.

3 Реакция сочетания -. Метод BС использованием уксусной кислоты

  1. Взвесить гидропероксид (0,49 ммоль, 1,0 экв. С шага 1) и требуемый анилин нуклеофила (0,49 ммоль, 1,0 экв.) В 12 мл флакон или подходящего круглодонную колбу.
  2. Добавить 10 мл уксусной кислоты (уксусной кислоты) к для флакона или круглодонную колбу.
  3. Закрыть контейнер с крышкой и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов.
    После обработки вариант B1 (для продуктов, которые осаждаются в течение реакции):
  4. Фильтр осажденный твердый, чтобы получить желаемый продукт. Промыть продукт АсОН (3 х 0,5 мл).
  5. Чтобы получить вторую фракцию продукта, испарения уксусной кислоты из фильтрата. Растворите неочищенный продукт в 5 мл этилацетата при 40 ° С, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 3-5 мл пентана Чистый продукт выпадает в осадок.
  6. Объединить различные фракции продукта и сушат их в высоком вакууме.
    После обработки вариант В2 (для продуктов, которые не осаждаются):
  7. Растворитель выпаривают непосредственно после реакции с помощью роторного испарителя и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, как указано (силикагель, гексан / этилацетат / триэтиламин) с получением желаемого продукта.

Результаты

Синтез 1 - (5-нитроиндолин-1-ил) -2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол (4а):

Синтезировали по способу A, R F = 0,63 (гексан / этилацетат 70:30).

Очистка: Очищают продукт с помощью метода A, обработка вариант A1 (шаги 2,4, 2,5, 2,6). Оранжевого твердого веще...

Обсуждение

Таким образом, мы смогли продемонстрировать, что CH связи в tetrahydrocarbazoles может быть удобно функционализированные генерировать CN-Сцепные устройства в двухстадийной процедуры.

Первым шагом является известный photocatalyzed окисление тетрагидрокарбазол (1) или его произв...

Раскрытие информации

Авторы не имеют ничего раскрывать.

Благодарности

Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
1,2,3,4-TetrahydrocarbazoleSigma AldrichT12408If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
MethanolSigma Aldrich32241599.8% purity
4-NitroanilineAcros Organics12837100099% purity
Trifluoroacetic acidSigma AldrichT650899% purity
Acetic acidJ. T. BakerJTB RS 42696010199-100% purity
AnilineMerck8222560100
4-AminobenzonitrileSigma Aldrich14775398% purity

Ссылки

  1. Bergman, R. G. Organometallic chemistry - C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
  2. Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
  3. Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
  4. Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
  5. Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
  6. Yoo, W. -. J., Li, C. -. J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
  7. Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
  8. Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
  9. Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
  10. Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
  11. Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
  12. Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
  13. Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
  14. Pintér, &. #. 1. 9. 3. ;., Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
  15. Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
  16. Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
  17. Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
  18. Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. . Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
  19. Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2'-indolin-3'-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
  20. Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
  21. Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
  22. Dussault, P. H., Lee, H. -. J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
  23. Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
  24. Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
  25. Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
  26. Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -. H., Choi, S., Moon, Y. -. C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

88CH

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены