Síntese de Antiviral tetrahidrocarbazole Derivativos por fotoquímica e catalisada por ácido CH funcionalização via Peróxidos intermediários (CHIPS)

Resumo

A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.

Resumo

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.

Introdução

A funcionalização direta de ligações CH é um importante e longo objetivo de pé em química orgânica ^1. Tais transformações podem ser muito poderosos, a fim de agilizar a síntese salvando etapas, tempo e material em comparação com os métodos convencionais que exigem a introdução e remoção de ativar ou dirigir grupos. Portanto, a funcionalização de ligações CH também é atraente para a química verde ^2. Sob condições oxidantes, duas ligações CH ou um CH e uma ligação heteroátomo-H pode ser transformado para CC e ligações C-heteroátomo, respectivamente (Figura 1) ^3-9. Muitas vezes, estas reacções de acoplamento oxidativo requerem oxidantes sintéticos, catalisadores caros ou altas temperaturas. Portanto, muitas são feitas tentativas de desenvolver métodos que usam catalisadores baratos, condições benignas e oxigénio ou ar como oxidante terminal ^10.

Figura 1. Reações de acoplamento oxidativo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Muitos compostos orgânicos reagem lentamente com o oxigénio do ar, em reacções de auto-oxidação que podem funcionalizar ligações CH eficazmente por inserção _de O _2, que formam uma porção de hidroperóxido ^11,12. Processos de auto-oxidação são utilizados em escala industrial para os compostos oxigenados gerados a partir de matérias primas de hidrocarbonetos, mas também a auto-oxidação é um processo indesejável se conduzir à decomposição dos compostos ou materiais valiosos. Em alguns casos, por exemplo, éter dietílico, hidroperóxidos formados no ar podem também ser explosiva. Recentemente, descobrimos uma reação que utiliza um auto-oxidação para formar uma nova ligação CC de ligações CH, sem necessidade de um catalisador redox-ativo ^13,14 . Simplesmente agitando os substratos, sob oxigénio, na presença de um catalisador ácido, conduz à formação de novos produtos. Chave para a reacção é a fácil formação de hidroperóxidos de intermediários, os quais são substituídos com o segundo substrato por catálise ácida ^15. A reacção, no entanto, é restrita a poucos xanteno e compostos relacionados, que são facilmente oxidados, sob uma atmosfera de oxigénio e os produtos têm aplicações até agora não encontrado. No entanto inspirado por esta descoberta, foi desenvolvido um método de acoplamento oxidativo relacionado que utiliza o princípio da CH funcionalização via peróxidos intermediários (chips) para sintetizar derivados de indol farmacologicamente activos ^16.

Índoles, especialmente tetrahidrocarbazoles 1, podem ser facilmente oxidados a hidroperóxidos de 2, na presença de oxigénio atómico ^17-19, o que pode ser gerado usando um sensibilizador e de luz visível ^{de 20.} A hidrporção operoxide pode, em princípio, actuar como um grupo de saída, se activada por catálise ácida e permitem a introdução de um nucleófilo ^21,22. Os hidroperóxidos são também conhecidos por sofrerem reacções de rearranjo de catálise ácida, como utilizado na síntese industrial de fenol de cumeno, o processo Hock ^23. Através de estudos de otimização cuidadosos, podemos encontrar condições para favorecer a reação de substituição desejado com N-nucleófilos como anilinas 3 ao longo dos caminhos de decomposição indesejados por rearranjo ^16. Aqui, descrevemos este procedimento CHIPS em duas etapas em detalhes, usando apenas a luz visível, um sensibilizador, oxigênio e ácido. Entre os produtos seleccionados são derivados do indol 4, que apresentam uma elevada actividade anti-viral ou inibem o factor de crescimento endotelial vascular (FCV), que pode ser importante para a terapia de tumores ^24-26.

Protocolo

1. Síntese de tetrahidrocarbazole hidroperóxidos

1. A formação do hidroperóxido é abrandado se o tetra é muito colorido. Neste caso, purificá-lo por recristalização usando tolueno / pentano ou por cromatografia em coluna para obter um material de partida incolor. Para a purificação por cromatografia em coluna, numa coluna de embalar com uma camada inferior de sílica gel e uma camada superior de alumina. Coloque o tetrahidrocarbazole no topo da coluna e elui-se com tolueno. Todos os subprodutos coloridos amarelo e preto indesejados são adsorvidos sobre a coluna e eluindo tetrahidrocarbazole incolor. Evapora-se imediatamente o solvente e armazenar o produto branco purificado sob uma atmosfera de árgon no escuro.
2. Pesar 1 g de tetra ou de um tetra-hidrocarbazole substituo (1, sintetizado de acordo com os métodos relatados ¹⁶⁾ em um frasco de 250 ml. Adicionam-se 100 ml de tolueno para este balão.
3. Pesar Rosa Bengala (2mg) e adicioná-lo à mistura da reacção acima.
4. Adicionar uma barra de agitação e cobrir o recipiente com septos.
5. Adicionar um balão de oxigênio através do septo; este mantém uma pressão positiva de atmosfera de oxigénio na reacção.
6. Irradiar a mistura reaccional com uma lâmpada de 23 watt.
7. Verificar o progresso da reacção por cromatografia em camada fina (TLC, utilizando uma mistura de hexano / acetato de etilo na proporção de 70:30, o valor de R _f dos hidroperóxidos aqui descritas está compreendida entre 0,2 e 0,3) ou por ¹ H-RMN a partir de um amostra recolhida (evapora-se o solvente em um evaporador rotativo e dissolve-se o resíduo em DMSO-d6). Os tempos de reacção podem variar dependendo da fonte de luz e a pureza do material de partida, tal como mencionado na parte 1.1. Geralmente, a conversão completa do tetrahidrocarbazoles uma leva de 3 hr.
8. Filtrar o precipitado sólido após a conversão completa do material de partida. A lavagem do sólido pode ser feito com pentano a fim de remover a maior parteo tolueno, mas não é necessário para a purificação.
9. Seca-se o sólido isolado sob pressão reduzida.

ATENÇÃO: Apesar de nunca experimentou qualquer problema em trabalhar com ou manusear os compostos descritos neste trabalho, devem ser tomadas precauções quando se trabalha com peróxidos. Em particular, deve ser evitada, tanto quanto possível para expor peróxidos puro ao calor ou ao misturá-los com metais ou sais metálicos. Performance de tais reações por trás de um escudo explosão é recomendado.

. Reacção de acoplamento 2 - Método A Utilizando 10 mol% de ácido trifluoroacético em Metanol

1. Pesar o hidroperóxido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Do passo 1) e o nucleófilo desejado anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) Para um frasco de 12 mL ou um frasco de fundo redondo adequado.
2. Adicionar 10 ml de MeOH e posteriormente 3,74 mL de ácido trifluoroacético (TFA, 0,049 mmol, 0,1 equiv.) Para o frasco ou frasco de fundo redondo.
3. Fechar o recipiente com uma tampa eagita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas.
   Variante de processamento A1 (para produtos que precipitam ao longo do curso da reacção):
4. Filtrar o sólido precipitado para se obter o produto desejado. Lavar o produto com metanol (3 x 0,5 ml).
5. Para se obter uma segunda fracção de produto, evapora-se o metanol a partir do filtrado. Dissolve-se o produto bruto em 5 ml de acetato de etilo a 40 ° C, depois arrefece-se até à temperatura ambiente e adicionar 3-5 mL de pentano O produto puro precipita.
6. Combine as diferentes frações do produto e secá-las sob alto vácuo.
   A manipulação variante A2 (para produtos que não precipitam):
7. Evapora-se o solvente imediatamente após a reacção utilizando um evaporador rotativo e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna, como especificado (gel de sílica, hexano / acetato de etilo / trietilamina) para se obter o produto desejado.

3 A reacção de acoplamento -. Método BUsando o ácido acético

1. Pesar o hidroperóxido (0,49 mmol, 1,0 equiv. Do passo 1) e o nucleófilo desejado anilina (0,49 mmol, 1,0 equiv.) Para um frasco de 12 mL ou um frasco de fundo redondo adequado.
2. Adicionar 10 ml de ácido acético (AcOH) para o para o frasco ou balão de fundo redondo.
3. Fechar o recipiente com uma tampa e agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas.
   Variante de processamento B1 (para produtos que precipitam ao longo do curso da reacção):
4. Filtrar o sólido precipitado para se obter o produto desejado. Lavar o produto com AcOH (3 x 0,5 ml).
5. Para se obter uma segunda fracção de produto, evapora-se o ácido acético a partir do filtrado. Dissolve-se o produto bruto em 5 ml de acetato de etilo a 40 ° C, depois arrefece-se até à temperatura ambiente e adicionar 3-5 mL de pentano O produto puro precipita.
6. Combine as diferentes frações do produto e secá-las sob alto vácuo.
   A manipulação variante B2 (para produtos que não precipitam):
7. Evapora-se o solvente imediatamente após a reacção utilizando um evaporador rotativo e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna, como especificado (gel de sílica, hexano / acetato de etilo / trietilamina) para se obter o produto desejado.

Resultados

Síntese de 1 - (5-nitroindolin-1-il) -2,3,4,9-tetra-hidro-1H-carbazole (4a):

Sintetizado de acordo com o Método A, R _f = 0,63 (hexano / acetato de etilo 70:30).

Purificação: Purifica-se o produto utilizando o Método A, variante adsorvido A1 (passos 2.4, 2.5, 2.6). Laranja sólida, Rendimento: 95%.

¹ H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,9...

Discussão

Em resumo, foi possível demonstrar que uma ligação CH em tetrahidrocarbazoles pode ser convenientemente funcionalizado para gerar produtos de CN de acoplamento num processo de dois passos.

O primeiro passo é a oxidação photocatalyzed bem conhecido de tetra (1) ou os seus derivados com oxigénio elementar ^17,19, dando um hidroperóxido 2. Se realizada em tolueno, os hidroperóxidos precipitar e pode ser convenientemente isolado por meio de fi...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole	Sigma Aldrich	T12408	If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1
Methanol	Sigma Aldrich	322415	99.8% purity
4-Nitroaniline	Acros Organics	128371000	99% purity
Trifluoroacetic acid	Sigma Aldrich	T6508	99% purity
Acetic acid	J. T. Baker	JTB RS 426960101	99-100% purity
Aniline	Merck	8222560100
4-Aminobenzonitrile	Sigma Aldrich	147753	98% purity