JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

تمت دراسة تروبومودولين 3 (TMOD3) بشكل متزايد في الأورام في السنوات الأخيرة. هذه الدراسة هي الأولى التي تشير إلى أن TMOD3 يتم التعبير عنه بشكل كبير في سرطان المبيض ويرتبط ارتباطا وثيقا بمقاومة البلاتين وتسلل المناعة. يمكن أن تساعد هذه النتائج في تحسين النتائج العلاجية لسرطان المبيض.

Abstract

يلعب الهيكل الخلوي دورا مهما في مقاومة البلاتين في سرطان المبيض. التروبومودولين 3 (TMOD3) أمر بالغ الأهمية في تطور العديد من الأورام ، لكن دوره في مقاومة الأدوية لسرطان المبيض لا يزال غير مستكشف. من خلال تحليل البيانات من قواعد بيانات Gene Expression Omnibus (GEO) ، وأطلس جينوم السرطان (TCGA) ، واتحاد تحليل الورم البروتيني السريري (CPTAC) ، قارنت هذه الدراسة تعبير TMOD3 في سرطان المبيض والأنسجة الطبيعية ، وفحصت تعبير TMOD3 بعد العلاج البلاتيني في سرطانات المبيض الحساسة للبلاتين والمقاومة للبلاتين. تم استخدام طريقة كابلان ماير لتقييم تأثير TMOD3 على البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) في مرضى سرطان المبيض. تم التنبؤ بالحمض النووي الريبي الميكروي (miRNAs) الذي يستهدف TMOD3 باستخدام TargetScan وتحليله باستخدام قاعدة بيانات TCGA. تم استخدام مورد التقدير المناعي للورم (TIMER) وبوابة مستودع متكاملة لتفاعلات الجهاز المناعي للورم (TISIDB) لتحديد العلاقة بين تعبير TMOD3 وتسلل المناعة. تم استكشاف شبكات التعبير المشترك TMOD3 في سرطان المبيض باستخدام LinkedOmics ، وأداة البحث لاسترجاع الجينات / البروتينات المتفاعلة (STRING) ، وقاعدة بيانات التعليقات التوضيحية والتصور والاكتشاف المتكامل (DAVID) المعلوماتية الحيوية. أظهرت النتائج أن TMOD3 تم التعبير عنه بشكل كبير في سرطان المبيض وكان مرتبطا بتصنيف سرطان المبيض وتدريجه وانبثاثه. تم تقليل تعبير TMOD3 بشكل ملحوظ في خلايا سرطان المبيض المعالجة بالبلاتين والمرضى. ومع ذلك ، كان تعبير TMOD3 أعلى في خلايا وأنسجة سرطان المبيض المقاومة للبلاتين مقارنة بالخلايا والأنسجة الحساسة للبلاتين. ارتبط تعبير TMOD3 العالي بشكل كبير بانخفاض نظام التشغيل و PFS في مرضى سرطان المبيض الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. من المحتمل أن يكون تنظيم ما بعد النسخ بوساطة miRNA مسؤولا عن ارتفاع تعبير TMOD3 في سرطان المبيض وأنسجة المبيض المقاومة للبلاتين. ارتبط التعبير عن TMOD3 mRNA بالتسلل المناعي في سرطان المبيض. تشير هذه النتائج إلى أن TMOD3 يتم التعبير عنه بشكل كبير في سرطان المبيض ويرتبط ارتباطا وثيقا بمقاومة البلاتين وتسلل المناعة.

Introduction

سرطان المبيض هو ثاني أعلى معدل في معدل وفيات الأورام النسائية في جميع أنحاء العالم1. يمكن تصنيفها إلى ثلاثة أنواع بناء على علم أمراض الأنسجة: الخلايا الجرثومية ، اللحمة المتوسطة للغدد التناسلية ، والأورام الظهارية ، منها 90٪ من المرضى يعانون من سرطان المبيض الظهاري. تشمل عوامل الخطر المرتبطة بسرطان المبيض الإباضة المستمرة وزيادة التعرض لموجهة الغدد التناسلية والسيتوكينات الالتهابية2. أكثر من 75٪ من حالات سرطان المبيض لا يتم اكتشافها حتى مراحل متقدمة ، مما يؤدي إلى عدم وجود علاج فعال. المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المتقدم لديهم تشخيص سيئ ، مع أقل من 20 ٪ من معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات على الرغم من أنظمة العلاج الكيميائي الجديدة ، مثل الإدارة داخل الصفاق والعلاج الموجه. يتكون العلاج القياسي لسرطان المبيض بشكل أساسي من جراحة استئصال الورم تليها العلاج الكيميائي بأدوية مثل البلاتين وباكليتاكسيل. ومع ذلك ، يحدث تكرار الورم في حوالي 70 ٪ من الحالات1. يمارس سيسبلاتين آثاره العلاجية من خلال التدخل في تكرار الحمض النووي ونسخه وهو حاليا عامل الخط الأول في العلاج الكيميائي لسرطان المبيض. ومع ذلك ، فإن نسبة كبيرة من مرضى سرطان المبيض مقاومون للبلاتين3. تعتبر العمليات الخلوية المتعددة ، مثل تدفق الدواء ، وإزالة السموم الخلوية ، وإصلاح الحمض النووي ، وموت الخلايا المبرمج ، والالتهام الذاتي ، حاسمة في مقاومة البلاتين في خلايا سرطان المبيض4،5،6.

التغيير في الهيكل الخلوي هو آلية مهمة تؤثر على مقاومة البلاتين في سرطان المبيض. تم الإبلاغ مؤخرا عن أن الجينات المرتبطة بالهيكل الخلوي عادة ما يتم التعبير عنها بشكل شاذ ، ويتم تعديل الهيكل الخلوي للأكتين بشكل كبير في وجود موت الخلايا المبرمج الناجم عن سيسبلاتين7. أظهرت العديد من الدراسات أن سيسبلاتين يعدل الميكانيكا النانوية لخلايا سرطان المبيض. يزداد تصلب الخلايا في الخلايا الحساسة مع الاعتماد على جرعة البلاتين ، ويساهم بشكل رئيسي في تعطيل بلمرة الأكتين. في المقابل ، لم تظهر الخلايا المقاومة للسيسبلاتين أي تغيير كبير في تصلب الخلايا بعد علاج سيسبلاتين8. علاوة على ذلك ، كانت وحدات يونغ لخلايا سرطان المبيض الحساسة للسيسبلاتين أقل ، كما يتضح من مجهر القوة الذرية. في المقابل ، تظهر خلايا سرطان المبيض المقاومة للسيسبلاتين هيكلا خلويا يتميز بألياف إجهاد الأكتين الطويلة. تثبيط Rho GTPase يقلل من الصلابة ويعزز حساسية سيسبلاتين في هذه الخلايا المقاومة. على العكس من ذلك ، فإن تنشيط Rho GTPase في الخلايا الحساسة للسيسبلاتين يزيد من تصلب الخلايا ويقلل من حساسيتها للسيسبلاتين9. يقلل البروتين المرتبط بالحمض النووي الريبي مع الربط المتعدد (RBPMS) ، وهو جين مثبط للورم ، من مقاومة سيسبلاتين في خلايا سرطان المبيض عن طريق تنظيم التعبير البروتيني للشبكة الهيكلية الخلوية والحفاظ على سلامة الخلية10. تكون ألياف إجهاد الأكتين أكثر وضوحا في خلايا A2780 / CP مقارنة بخلايا A2780. يؤدي تطور مقاومة الأدوية في خلايا سرطان المبيض إلى إعادة تنظيم واسعة النطاق للهيكل الخلوي للأكتين ، مما يؤثر على الخواص الميكانيكية الخلوية والحركة ونقل الأدوية داخل الخلايا11.

TMOD3 هو بروتين منظم للهيكل الخلوي يمنع إزالة بلمرة الأكتين عن طريق تغطية الأطراف البطيئة النمو (المدببة) لخيوط الأكتين12. يلعب TMOD3 أدوارا مختلفة في أنواع مختلفة من الخلايا من خلال تنظيم ديناميكيات الأكتين ويشارك في عمليات مختلفة ، مثل تعزيز شكل الخلية وهجرة الخلايا وتقلص العضلات. وقد تبين أن حذف TMOD3 في الفئران يؤدي إلى الموت الجنيني في E14.5-E18.5 ، مما يشير إلى أن TMOD3 قد يكون عاملا حاسما في التطور الجنيني13. استنادا إلى وظائفه البيولوجية في الخلايا الجذعية والسلفية ، قد يلعب TMOD3 دورا أساسيا في تطور الورم. في سرطان الخلايا الكبدية ، يعزز TMOD3 نمو وغزو وهجرة خلايا سرطان الخلايا الكبدية عن طريق تنشيط مسار إشارات MAPK / ERK14 ويعزز ورم خبيث بعيد عن طريق تنشيط مسار PI3K-AKT من خلال التفاعل مع مستقبل عامل نمو البشرة15. يمنع MiRNA-490-3p تكاثر خلايا سرطان الخلايا الكبدية وغزوها من خلال استهداف TMOD316. يحسن MiR-145 الحساسية الإشعاعية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المقاوم للإشعاع عن طريق تثبيط TMOD317. كشفت التجارب في المختبر أن TMOD3 توسط في غزو خلايا سرطان المريء من خلال تنظيم الهيكل الخلوي من خلال التفاعل مع ليسيل أوكسيديز homolog 2 (LOXL2) 18. بالإضافة إلى ذلك ، كشف التحليل البروتيني أن التعبير العالي ل TMOD3 يمكن أن يتوسط المقاومة الكيميائية للإيتوبوسيد في سرطان الرئة من خلال مسار موت الخلايا المبرمج19. على الرغم من أن TMOD3 قد تمت دراسته بشكل متزايد في الأورام في السنوات الأخيرة ، إلا أنه لا توجد تقارير حتى الآن عن دور TMOD3 في سرطان المبيض والعلاج الكيميائي.

وجدت هذه الدراسة أن TMOD3 يتم تنظيمه في سرطان المبيض. والجدير بالذكر أن تنظيم TMOD3 كان مرتبطا بمقاومة البلاتين. قيمت هذه الدراسة أيضا القيمة النذير ل TMOD3 في سرطان المبيض وعلاقته بالتسلل المناعي للورم. تشير هذه الدراسة إلى أن الإفراط في التعبير عن TMOD3 في سرطان المبيض يرتبط بمقاومة البلاتين.

Protocol

1. التعبير الجيني الجامع (GEO)

ملاحظة: تم اشتقاق تعبير TMOD3 في سرطان المبيض ، وفي سرطان المبيض المعالج بأدوية البلاتين ، وفي سرطان المبيض المقاوم للأدوية من مجموعات بيانات GEO. كان نوع الدراسة لجميع مجموعات البيانات هو التنميط التعبيري بواسطة المصفوفة ، وكانت الكائنات الحية هي الإنسان العاقل.

  1. انتقل إلى قاعدة بيانات GEO (انظر جدول المواد) ، وأدخل الكلمات الرئيسية مثل TMOD3 ، وسرطان المبيض ، ومقاومة الأدوية أو الانضمام إلى البيانات في مربع البحث (انظر الشكل التكميلي 1A).
  2. قسم البيانات إلى مجموعات مختلفة في المربع تعريف المجموعة . في قائمة الخيارات ، اختر Benjamini و Hochberg (معدل الاكتشاف الخاطئ) في مربع تطبيق التعديل على قيم P ، ثم انقر فوق تم التحليل في قائمة GEO2R . انقر فوق تنزيل الجدول الكامل للحصول على النتائج.
  3. قم بالتحقيق في البيانات التي تم تنزيلها ورسمها باستخدام برنامج الرسوم البيانية والإحصاء (انظر الشكل التكميلي 1 ب).
  4. استخدم اختبار t غير المزاوج للمقارنة بين مجموعتين.

2. تي إن إم بلوت

ملاحظة: يستخدم TNMplot بيانات RNA-seq من أطلس جينوم السرطان (TCGA) ، والبحوث العلاجية لتوليد علاجات فعالة (TARGET) ، ومستودعات التعبير الجيني للأنسجة (GTEx)20. تم تحليل تعبير TMOD3 في أنسجة المبيض الطبيعية وسرطان المبيض باستخدام TNMplot.

  1. انتقل إلى أداة الويب TNMplot (انظر جدول المواد) ، وانقر فوق مقارنة الورم والطبيعي.
  2. أدخل TMOD3 في اختيار صندوق الجينات ، واختر سرطان المثانة المصلي المبيضي في مربع اختيار الأنسجة .
  3. انقر فوق بدء التحليل للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 1C).

3. يوالكان

ملاحظة: بوابة تحليل بيانات جامعة ألاباما في برمنغهام CANcer (UALCAN) هي مورد سهل الاستخدام عبر الإنترنت لتحليل بيانات السرطان المتاحة للجمهور21. تم تحليل تعبير مستوى البروتين ل TMOD3 في الأنسجة الطبيعية وسرطان المبيض في بيانات CPTAC باستخدام UALCAN.

  1. انتقل إلى UALCAN (انظر جدول المواد) وانقر على قائمة البروتيوميات .
  2. أدخل TMOD3 في المربع أدخل أسماء الجينات ، واختر سرطان المبيض في مربع مجموعة بيانات CPTAC .
  3. انقر فوق استكشاف للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 1D).

4. تحليل النذير KM-الراسمة

ملاحظة: تم تحليل القيمة النذير ل TMOD3 في سرطان المبيض باستخدام مخطط كابلان ماير (KM-plotter) ، بما في ذلك البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) 22.

  1. انتقل إلى KM-plotter (انظر جدول المواد) ، وانقر فوق بدء KM-plotter لسرطان المبيض.
  2. أدخل TMOD3 في مربع رمز معرف Affy / الجين .
  3. اختر تحديد تلقائي لأفضل قطع في تقسيم المرضى حسب المربع.
  4. اختر يحتوي على بلاتين في خيار العلاج الكيميائي عند إجراء تحليل التشخيص لمرضى العلاج الكيميائي القائم على البلاتين.
  5. اختر TCGA في استخدام مجموعة (مجموعات) البيانات التالية لمربع التحليل .
  6. انقر فوق رسم مخطط كابلان ماير للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 2).

5. راسمة ROC

ملاحظة: تم استخدام راسمة منحنى خصائص تشغيل جهاز الاستقبال (ROC) لتحليل تعبير TMOD3 في المرضى المقاومين أو الحساسين للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين ويسمح بالتحقق من صحة الجين المعني كعلامة تنبؤية بواسطة منحنيات ROC. مجموعات البيانات الخاصة بمخطط ROC على مستوى النسخ مأخوذة بشكل أساسي من قواعد بيانات TCGA و GEO وتحتوي على بيانات العلاج والاستجابة من 1816 مريضا بسرطان المبيض23.

  1. انتقل إلى ROC Plotter (انظر جدول المواد) ، وانقر على ROC plotter لسرطان المبيض.
  2. أدخل TMOD3 في مربع رمز الجينات .
  3. اختر البقاء على قيد الحياة بدون انتكاس في 6 أشهر في مربع الاستجابة ، واختر بلاتين في مربع العلاج .
  4. انقر فوق حساب للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 3).

6. تحليل mRNA-miRNA

ملاحظة: تم التنبؤ ب miRNAs التي تستهدف TMOD3 بواسطة TargetScan24 ، ثم تم تحليل ارتباط TMOD3 مع miRNAs في مجموعة بيانات سرطان المبيض TCGA بواسطة cBioportal25. بعد ذلك ، تم تصور النتيجة أعلاه بواسطة Cytoscape26. تم تحليل تعبير MiRNA في مرضى سرطان المبيض الحساس للسيسبلاتين والمقاوم للأدوية بواسطة LinkedOmics27.

  1. انتقل إلى TargetScan (انظر جدول المواد) ، وأدخل TMOD3 في مربع إدخال رمز جين بشري (انظر الشكل التكميلي 4A).
  2. انتقل إلى cBioportal (انظر جدول المواد).
  3. اختر مجموعة بيانات سرطان المثانة المصلي المبيض (TCGA، Nature 2011) وأدخل رموز TMOD3 و miRNA في مربع إدخال الجينات .
  4. انقر فوق إرسال استعلام للحصول على بيانات الارتباط الخاصة ب TMOD3 مع miRNAs في مجموعة بيانات سرطان المبيض TCGA (انظر الشكل التكميلي 4B) ، ثم تصور النتيجة بواسطة Cytoscape (انظر جدول المواد) (انظر الشكل التكميلي 4C).
  5. انتقل إلى LinkedOmics (انظر جدول المواد)، وحدد TCGA_OV نموذجية نموذجية.
  6. اختر سريري في المربع تحديد مجموعة بيانات البحث ، وحدد الحالة البلاتينية في المربع تحديد سمة مجموعة بيانات البحث .
  7. اختر miRNASeq في المربع تحديد مجموعة البيانات المستهدفة ، واختر t-test في تحديد الطريقة الإحصائية.
  8. انقر فوق إرسال استعلام للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 4D).

7. تحليل التسلل المناعي

ملاحظة: تم استخدام قاعدة بيانات أطلس البروتين البشري (HPA) لتحليل توزيع TMOD3 في الخلايا المناعية المختلفة. TIMER هي قاعدة بيانات ملائمة عبر الإنترنت تحلل التسلل المناعي المرتبط بأنواع متعددة من السرطان28. استخدمت هذه الدراسة TIMER لتحليل العلاقة بين تعبير TMOD3 mRNA ونقاء سرطان المبيض وتسلل الخلايا المناعية. TISIDB هي بوابة إلكترونية للتفاعلات بين الورم والجهاز المناعي29. استخدمت هذه الدراسة TISIDB لتحديد العلاقة بين TMOD3 ومضادات المناعة في سرطان المبيض.

  1. انتقل إلى HPA (انظر جدول المواد) ، وأدخل TMOD3 في مربع البحث ، ثم احصل على النتيجة.
  2. اختر مناعة لإظهار توزيع TMOD3 في الخلايا المناعية المختلفة (انظر الشكل التكميلي 5A).
  3. انتقل إلى TIMER (انظر جدول المواد) وأدخل TMOD3 في مربع رمز الجين .
  4. اختر OV في مربع أنواع السرطان وانقر فوق إرسال للحصول على النتيجة (انظر الشكل التكميلي 5B).
  5. انتقل إلى TISIDB (انظر جدول المواد) وأدخل TMOD3 في مربع رمز الجين .
  6. انقر فوق إرسال للحصول على النتيجة (انظر الشكل التكميلي 5C).

8. شبكات التعبير المشترك TMOD3 في سرطان المبيض

ملاحظة: تم تحليل الجينات المعبر عنها بالاشتراك مع TMOD3 بواسطة LinkedOmics ، وتم عرض جينات TOP50 بواسطة الخرائط الحرارية. تم التنبؤ بجينات TMOD3 المتفاعلة بواسطة STRING30. بعد ذلك، عرض الجينات المتداخلة بواسطة مخطط فن. تم شرح الجينات المتداخلة وظيفيا بواسطة DAVID31للعملية البيولوجية لأنطولوجيا الجينات (GO-BP) ، والمكون الخلوي لأنطولوجيا الجينات (GO-CC) ، والوظيفة الجزيئية لأنطولوجيا الجينات (GO-MF) ، وموسوعة كيوتو للجينات والجينوم (KEGG).

  1. انتقل إلى LinkedOmics، وحدد TCGA_OV نموذجي نموذجي.
  2. اختر RNAseq في مربع تحديد مجموعة بيانات البحث وحدد مربع مجموعة البيانات الهدف .
  3. انقر فوق إرسال استعلام للحصول على نتائج الجينات المعبر عنها بشكل مشترك مع TMOD3.
  4. انتقل إلى STRING (انظر جدول المواد) ، وأدخل TMOD3 في مربع اسم البروتين .
  5. اختر الإنسان العاقل في مربع الكائنات الحية وانقر على بحث للحصول على النتيجة (انظر الشكل التكميلي 6).
  6. انتقل إلى DAVID (انظر جدول المواد).
  7. أدخل الجينات المتداخلة في مربع إدخال قائمة الجينات واختر ENSEMBL _GENE_SYMBOL في المربع تحديد معرف .
  8. انقر فوق إرسال القائمة للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 7).

9. قاعدة بيانات CTD

ملاحظة: قاعدة بيانات CTD هي أداة جديدة لتحليل العلاقات بين الكيمياء والجينات والأنماط الظاهرية والمرض والبيئة32. تتنبأ قاعدة بيانات CTD بالأدوية التي تستهدف TMOD3. ثم يتم استخدام قاعدة بيانات PubChem لتحديد التركيب الجزيئي النهائي للدواء.

  1. انتقل إلى قاعدة بيانات CTD (انظر جدول المواد) واختر استعلام التفاعل الكيميائي - الجيني في قائمة البحث .
  2. أدخل TMOD3 في مربع GENE ، وانقر فوق بحث للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 8).
  3. انتقل إلى قاعدة بيانات PubChem (انظر جدول المواد) وأدخل الأدوية في مربع البحث للحصول على النتائج (انظر الشكل التكميلي 9).

النتائج

تعبير TMOD3 في سرطان المبيض
أولا، أظهرت قاعدة بيانات توقعات البيئة العالمية أن مستويات تعبير الحمض النووي الريبوزي المرسال ل TMOD3 كانت مرتفعة في مجموعات بيانات المصفوفات الدقيقة GSE51088 و GSE66957 (الشكل 1 أ، ب). كما تم التعبير عن TMOD3 بشكل كبير في...

Discussion

يعتبر الهيكل الخلوي ضروريا في تطور وتطور وعلاج وتشخيص الأورام المختلفة52. بالمقارنة مع TMOD1 ، الذي يقتصر على كريات الدم الحمراء ونظام القلب والأوعية الدموية53 ، و TMOD2 ، الذي يقتصر على الجهاز العصبي54 ، فإن TMOD3 له توزيع في كل مكان ، مما يج...

Disclosures

لم يبلغ المؤلفون عن أي تضارب في المصالح.

Acknowledgements

تم دعم هذا العمل بمنح من المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم 32171143 ، 31771280) ومنح من مؤسسة العلوم الطبيعية التابعة لإدارة التعليم بمقاطعة جيانغسو (رقم 18KJD360003 ، 21KJD320004).

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterCorrelation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD databaseNorth Carolina State UniversityTo analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of HealthNetwork Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for Cancer ResearchA comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIGene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Alice Wallenberg foundationThe Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityPrognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmicsBaylor College of MedicineA platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem databaseU.S. National Library of MedicineTo determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityValidation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRINGSwiss Institute of BioinformaticsCoexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScanWhitehead Institute for Biomedical ResearchPrediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMERHarvard UniversitySystematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBThe University of Hong KongA web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDepartment of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityGene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANThe University of ALabama at Birmingham Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)

References

  1. Gaona-Luviano, P., Medina-Gaona, L. A., Magaña-Pérez, K. Epidemiology of ovarian cancer. Chin Clin Oncol. 9 (4), 47 (2020).
  2. Ahmed, N., et al. Ovarian cancer, cancer stem cells and current treatment strategies: A potential role of magmas in the current treatment methods. Cells. 9 (3), 719 (2020).
  3. Song, M., Cui, M., Liu, K. Therapeutic strategies to overcome cisplatin resistance in ovarian cancer. Eur J Med Chem. 232, 114205 (2022).
  4. Binju, M., et al. Mechanisms underlying acquired platinum resistance in high grade serous ovarian cancer - A mini review. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1863 (2), 371-378 (2019).
  5. El Bairi, K., Singh, S., Le Page, C. Revisiting platinum-resistant ovarian cancer: Advances in therapy, molecular biomarkers, and clinical outcomes. Semin Cancer Biol. 77, 1-2 (2021).
  6. Freimund, A. E., Beach, J. A., Christie, E. L., Bowtell, D. D. L. Mechanisms of drug resistance in high-grade serous ovarian cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 32 (6), 983-996 (2018).
  7. Shimizu, T., Fujii, T., Sakai, H. The relationship between actin cytoskeleton and membrane transporters in cisplatin resistance of cancer cells. Front Cell Dev Biol. 8, 597835 (2020).
  8. Sharma, S., et al. Correlative nanomechanical profiling with super-resolution f-actin imaging reveals novel insights into mechanisms of cisplatin resistance in ovarian cancer cells. Nanomedicine. 8 (5), 757-766 (2012).
  9. Sharma, S., Santiskulvong, C., Rao, J., Gimzewski, J. K., Dorigo, O. The role of rho GTPase in cell stiffness and cisplatin resistance in ovarian cancer cells. Integr Biol (Camb). 6 (6), 611-617 (2014).
  10. Rabelo-Fernández, R. J., et al. Reduced RBPMS levels promote cell proliferation and decrease cisplatin sensitivity in ovarian cancer cells. Int J Mol Sci. 23 (1), 535 (2022).
  11. Seo, Y. H., Jo, Y. N., Oh, Y. J., Park, S. Nano-mechanical reinforcement in drug-resistant ovarian cancer cells. Biol Pharm Bull. 38 (3), 389-395 (2015).
  12. Parreno, J., Fowler, V. M. Multifunctional roles of tropomodulin-3 in regulating actin dynamics. Biophys Rev. 10 (6), 1605-1615 (2018).
  13. Sui, Z., et al. Regulation of actin polymerization by tropomodulin-3 controls megakaryocyte actin organization and platelet biogenesis. Blood. 126 (4), 520-530 (2015).
  14. Jin, C., Chen, Z., Shi, W., Lian, Q. Tropomodulin 3 promotes liver cancer progression by activating the MAPK/ERK signaling pathway. Oncol Rep. 41 (5), 3060-3068 (2019).
  15. Zheng, H., et al. Tropomodulin 3 modulates EGFR-PI3K-AKT signaling to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Mol Carcinog. 58 (10), 1897-1907 (2019).
  16. Wang, H., Yang, G., Yu, Y., Gu, P. Microrna-490-3p suppresses the proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma cells via targeting tmod3. Oncol Lett. 20 (4), 95 (2020).
  17. Li, H., et al. Mir-145 modulates the radiosensitivity of non-small cell lung cancer cells by suppression of TMOD3. Carcinogenesis. 43 (3), 288-296 (2021).
  18. Zhan, X. H., et al. Loxl2 upregulates phosphorylation of ezrin to promote cytoskeletal reorganization and tumor cell invasion. Cancer Res. 79 (19), 4951-4964 (2019).
  19. Paul, D., et al. Global proteomic profiling identifies etoposide chemoresistance markers in non-small cell lung carcinoma. J Proteomics. 138, 95-105 (2016).
  20. Bartha, &. #. 1. 9. 3. ;., Győrffy, B. TNMplot.Com: A web tool for the comparison of gene expression in normal, tumor and metastatic tissues. Int J Mol Sci. 22 (5), 2622 (2021).
  21. Chandrashekar, D. S., et al. UALCAN: A portal for facilitating tumor subgroup gene expression and survival analyses. Neoplasia. 19 (8), 649-658 (2017).
  22. Gyorffy, B., Lánczky, A., Szállási, Z. Implementing an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in ovarian cancer using microarray data from 1287 patients. Endocr Relat Cancer. 19 (2), 197-208 (2012).
  23. Fekete, J. T., et al. Predictive biomarkers of platinum and taxane resistance using the transcriptomic data of 1816 ovarian cancer patients. Gynecol Oncol. 156 (3), 654-661 (2020).
  24. Mcgeary, S. E., et al. The biochemical basis of microRNA targeting efficacy. Science. 366, 6472 (2019).
  25. Gao, J., et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 6 (269), pl1 (2013).
  26. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  27. Vasaikar, S. V., Straub, P., Wang, J., Zhang, B. Linkedomics: Analyzing multi-omics data within and across 32 cancer types. Nucleic Acids Res. 46 (D1), D956-D963 (2018).
  28. Li, T., et al. Timer: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res. 77 (21), e108-e110 (2017).
  29. Ru, B., et al. TISIDB: An integrated repository portal for tumor-immune system interactions. Bioinformatics. 35 (20), 4200-4202 (2019).
  30. Szklarczyk, D., et al. String v11: Protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D607-D613 (2019).
  31. Sherman, B. T., et al. A web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 50 (W1), W216-W221 (2022).
  32. Grondin, C. J., et al. Predicting molecular mechanisms, pathways, and health outcomes induced by Juul e-cigarette aerosol chemicals using the comparative toxicogenomics database. Curr Res Toxicol. 2, 272-281 (2021).
  33. Wang, X., et al. Hif-1α is a rational target for future ovarian cancer therapies. Front Oncol. 11, 785111 (2021).
  34. Liu, X., et al. Downregulation of nek11 is associated with drug resistance in ovarian cancer. Int J Oncol. 45 (3), 1266-1274 (2014).
  35. Tang, J., et al. Inhibition of lc3b can increase the chemosensitivity of ovarian cancer cells. Cancer Cell Int. 19, 199 (2019).
  36. Wang, T., et al. Mir-211 facilitates platinum chemosensitivity by blocking the DNA damage response (DDR) in ovarian cancer. Cell Death Dis. 10 (7), 495 (2019).
  37. Tian, J., Xu, Y. Y., Li, L., Hao, Q. Mir-490-3p sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin by directly targeting abcc2. Am J Transl Res. 9 (3), 1127-1138 (2017).
  38. Liu, L., et al. Mir-101 regulates expression of ezh2 and contributes to progression of and cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer. Tumour Biol. 35 (12), 12619-12626 (2014).
  39. Li, Z., et al. Exosomes secreted by chemoresistant ovarian cancer cells promote angiogenesis. J Ovarian Res. 14 (1), 7 (2021).
  40. Xue, B., Li, S., Jin, X., Liu, L. Bioinformatics analysis of mrna and miRNA microarray to identify the key miRNA-mRNA pairs in cisplatin-resistant ovarian cancer. BMC Cancer. 21 (1), 452 (2021).
  41. Zong, C., Wang, J., Shi, T. M. Microrna 130b enhances drug resistance in human ovarian cancer cells. Tumour Biol. 35 (12), 12151-12156 (2014).
  42. Yu, P. N., et al. Downregulation of mir-29 contributes to cisplatin resistance of ovarian cancer cells. Int J Cancer. 134 (3), 542-551 (2014).
  43. Sheng, Q., et al. Cisplatin-mediated down-regulation of mir-145 contributes to up-regulation of pd-l1 via the c-myc transcription factor in cisplatin-resistant ovarian carcinoma cells. Clin Exp Immunol. 200 (1), 45-52 (2020).
  44. Luo, Y., Gui, R. Circulating exosomal circfoxp1 confers cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer cells. J Gynecol Oncol. 31 (5), e75 (2020).
  45. Liu, J., et al. Mir-200b and mir-200c co-contribute to the cisplatin sensitivity of ovarian cancer cells by targeting DNA methyltransferases. Oncol Lett. 17 (2), 1453-1460 (2019).
  46. Li, T., et al. Exosomal transfer of mir-429 confers chemoresistance in epithelial ovarian cancer. Am J Cancer Res. 11 (5), 2124-2141 (2021).
  47. Chen, S., Jiao, J. W., Sun, K. X., Zong, Z. H., Zhao, Y. Microrna-133b targets glutathione s-transferase π expression to increase ovarian cancer cell sensitivity to chemotherapy drugs. Drug Des Devel Ther. 9, 5225-5235 (2015).
  48. Zhou, Y., et al. Mir-133a targets yes1 to reduce cisplatin resistance in ovarian cancer by regulating cell autophagy. Cancer Cell Int. 22 (1), 15 (2022).
  49. Marth, C., Wieser, V., Tsibulak, I., Zeimet, A. G. Immunotherapy in ovarian cancer: Fake news or the real deal. Int J Gynecol Cancer. 29 (1), 201-211 (2019).
  50. Wu, A., et al. Integrated analysis of prognostic and immune-associated integrin family in ovarian cancer. Front Genet. 11, 705 (2020).
  51. Lampert, E. J., et al. Combination of PARP inhibitor Olaparib, and PD-l1 inhibitor Durvalumab, in recurrent ovarian cancer: A proof-of-concept phase II study. Clin Cancer Res. 26 (16), 4268-4279 (2020).
  52. Fife, C. M., Mccarroll, J. A., Kavallaris, M. Movers and shakers: Cell cytoskeleton in cancer metastasis. Br J Pharmacol. 171 (24), 5507-5523 (2014).
  53. Yao, W., Chu, X., Sung, L. A. Cell type-restricted expression of erythrocyte tropomodulin isoform41 in exon 1 knockout/lacz knock-in heterozygous mice. Gene Expr Patterns. 17 (1), 45-55 (2015).
  54. Omotade, O. F., et al. Tropomodulin isoform-specific regulation of dendrite development and synapse formation. J Neurosci. 38 (48), 10271-10285 (2018).
  55. Zhang, Q., Zhong, C., Duan, S. The tumorigenic function of linc00858 in cancer. Biomed Pharmacother. 143, 112235 (2021).
  56. Greenbaum, H., Galper, B. L., Decter, D. H., Eisenberg, V. H. Endometriosis and autoimmunity: Can autoantibodies be used as a non-invasive early diagnostic tool. Autoimmun Rev. 20 (5), 102795 (2021).
  57. Yuan, Y., Yao, Y. F., Hu, S. N., Gao, J., Zhang, L. L. Mir-133a is functionally involved in doxorubicin-resistance in breast cancer cells mcf-7 via its regulation of the expression of uncoupling protein 2. PLoS One. 10 (6), e0129843 (2015).
  58. Wang, X., Zhu, W., Zhao, X., Wang, P. Mir-133a enhances the sensitivity of hep-2 cells and vincristine-resistant hep-2v cells to cisplatin by downregulating atp7b expression. Int J Mol Med. 37 (6), 1636-1642 (2016).
  59. Han, Y., Li, H. MiRNAs as biomarkers and for the early detection of non-small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Dis. 10 (5), 3119-3131 (2018).
  60. Luo, X., Wu, Y., Ji, M., Zhang, S. Combined plasma microRNA and fecal occult blood tests in early detection of colorectal cancer. Clin Lab. 65 (5), (2019).
  61. Liu, X., et al. Tropomodulin1 expression increases upon maturation in dendritic cells and promotes their maturation and immune functions. Front Immunol. 11, 587441 (2020).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

3 MicroRNAs TMOD3

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved