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  • matériels
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Résumé

La tropomoduline 3 (TMOD3) a été de plus en plus étudiée dans les tumeurs ces dernières années. Cette étude est la première à signaler que TMOD3 est fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire et qu’il est étroitement associé à la résistance au platine et à l’infiltration immunitaire. Ces résultats pourraient aider à améliorer les résultats thérapeutiques du cancer de l’ovaire.

Résumé

Le cytosquelette joue un rôle important dans la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire. La tropomoduline 3 (TMOD3) est essentielle au développement de nombreuses tumeurs, mais son rôle dans la résistance aux médicaments du cancer de l’ovaire reste inexploré. En analysant les données des bases de données Gene Expression Omnibus (GEO), Cancer Genome Atlas (TCGA) et Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), cette étude a comparé l’expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et les tissus normaux, et a examiné l’expression de TMOD3 après traitement au platine dans les cancers de l’ovaire sensibles au platine et résistants au platine. La méthode Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer l’effet de TMOD3 sur la survie globale (SG) et la survie sans progression (PFS) chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. Les microARN (miARN) ciblant TMOD3 ont été prédits à l’aide de TargetScan et analysés à l’aide de la base de données TCGA. Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) et un portail de dépôt intégré pour les interactions tumeur-système immunitaire (TISIDB) ont été utilisés pour déterminer la relation entre l’expression de TMOD3 et l’infiltration immunitaire. Les réseaux de coexpression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire ont été explorés à l’aide de LinkedOmics, de l’outil de recherche pour la récupération de gènes/protéines en interaction (STRING) et de la base de données DAVID (Annotation, Visualization, and Integrated Discovery) Bioinformatics. Les résultats ont montré que TMOD3 était fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire et était associé à la classification, à la stadification et aux métastases du cancer de l’ovaire. L’expression de TMOD3 a été significativement réduite dans les cellules cancéreuses de l’ovaire traitées au platine et chez les patientes. Cependant, l’expression de TMOD3 était plus élevée dans les cellules et les tissus cancéreux de l’ovaire résistants au platine par rapport aux cellules sensibles au platine. Une expression plus élevée de TMOD3 était significativement associée à une SG et une SSP plus faibles chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire traitées par chimiothérapie à base de platine. La régulation post-transcriptionnelle médiée par les miARN est probablement responsable de l’expression élevée de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et les tissus ovariens résistants au platine. L’expression de l’ARNm TMOD3 a été associée à l’infiltration immunitaire dans le cancer de l’ovaire. Ces résultats indiquent que TMOD3 est fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire et est étroitement associé à la résistance au platine et à l’infiltration immunitaire.

Introduction

Le cancer de l’ovaire est le deuxième taux de mortalité le plus élevé dans le monde en termes de tumeurs gynécologiques1. Il peut être classé en trois types sur la base de l’histopathologie : tumeurs germinales, mésenchymateuses gonadiques et épithéliales, dont 90% des patientes sont des cancers épithéliales de l’ovaire. Les facteurs de risque associés au cancer de l’ovaire comprennent l’ovulation persistante, l’exposition accrue aux gonadotrophines et les cytokines inflammatoires2. Plus de 75 % des cas de cancer de l’ovaire ne sont détectés qu’à un stade avancé, ce qui entraîne l’absence de traitement efficace. Les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé ont un mauvais pronostic, avec moins de 20 % du taux de survie à 5 ans malgré de nouveaux schémas de chimiothérapie, tels que l’administration intrapéritonéale et le traitement ciblé. Le traitement standard du cancer de l’ovaire consiste principalement en une chirurgie de résection tumorale suivie d’une chimiothérapie avec des médicaments tels que le platine et le paclitaxel. Cependant, la récidive tumorale survient dans environ 70% des cas1. Le cisplatine exerce ses effets thérapeutiques en interférant avec la réplication et la transcription de l’ADN et est actuellement l’agent de première intention dans la chimiothérapie du cancer de l’ovaire. Cependant, une proportion importante de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sont résistantes au platine3. De multiples processus cellulaires, tels que l’efflux de médicaments, la détoxification cellulaire, la réparation de l’ADN, l’apoptose et l’autophagie, sont essentiels à la résistance au platine dans les cellules cancéreuses de l’ovaire 4,5,6.

L’altération du cytosquelette est un mécanisme important affectant la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire. Il a été récemment rapporté que les gènes liés au cytosquelette sont généralement exprimés de manière aberrante et que le cytosquelette d’actine est significativement modifié en présence d’apoptose déclenchée par le cisplatine7. De nombreuses études ont montré que le cisplatine module la nanomécanique des cellules cancéreuses de l’ovaire. La rigidité cellulaire des cellules sensibles augmente avec le platine en fonction de la dose, principalement en raison de la perturbation de la polymérisation de l’actine. En revanche, les cellules résistantes au cisplatine n’ont montré aucun changement significatif de la rigidité cellulaire après un traitement au cisplatine8. De plus, les modules de Young des cellules cancéreuses de l’ovaire sensibles au cisplatine étaient plus faibles, comme l’a révélé la microscopie à force atomique. En revanche, les cellules cancéreuses de l’ovaire résistantes au cisplatine présentent un cytosquelette caractérisé par de longues fibres de stress d’actine. L’inhibition de la Rho GTPase diminue la rigidité et améliore la sensibilité au cisplatine dans ces cellules résistantes. À l’inverse, l’activation de Rho GTPase dans les cellules sensibles au cisplatine augmente la rigidité cellulaire et réduit leur sensibilité au cisplatine9. La protéine de liaison à l’ARN avec épissage multiple (RBPMS), un gène suppresseur de tumeur, réduit la résistance au cisplatine dans les cellules cancéreuses de l’ovaire en régulant l’expression protéique du réseau cytosquelettique et en maintenant l’intégrité cellulaire10. Les fibres de stress d’actine sont plus prononcées dans les cellules A2780/CP que dans les cellules A2780. Le développement de la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses de l’ovaire induit une réorganisation importante du cytosquelette d’actine, affectant ainsi les propriétés mécaniques cellulaires, la motilité et le transport intracellulaire des médicaments11.

TMOD3 est une protéine régulatrice du cytosquelette qui empêche la dépolymérisation de l’actine en bouchant les extrémités à croissance lente (pointues) des filaments d’actine12. TMOD3 joue différents rôles dans différents types de cellules en régulant la dynamique de l’actine et participe à divers processus, tels que la promotion de la forme cellulaire, la migration cellulaire et la contraction musculaire. Il a été démontré que la délétion de TMOD3 chez la souris entraîne la mort embryonnaire en E14.5-E18.5, ce qui suggère que TMOD3 pourrait être un facteur critique dans le développement embryonnaire13. Sur la base de ses fonctions biologiques dans les cellules souches et progénitrices, TMOD3 pourrait jouer un rôle essentiel dans la progression tumorale. Dans le carcinome hépatocellulaire, TMOD3 favorise la croissance, l’invasion et la migration des cellules du carcinome hépatocellulaire en activant la voie de signalisation MAPK/ERK14 et favorise les métastases à distance en activant la voie PI3K-AKT par interaction avec le récepteur15 du facteur de croissance épidermique. Le miARN-490-3p inhibe la prolifération et l’invasion des cellules du carcinome hépatocellulaire en ciblant TMOD316. MiR-145 améliore la radiosensibilité du cancer du poumon non à petites cellules résistant aux radiations en inhibant TMOD317. Des expériences in vitro ont révélé que TMOD3 médiait l’invasion des cellules cancéreuses de l’œsophage en régulant le cytosquelette par interaction avec l’homologue de la lysyl oxydase 2 (LOXL2)18. De plus, l’analyse protéomique a révélé qu’une expression élevée de TMOD3 pourrait potentiellement médier la chimiorésistance à l’étoposide dans le cancer du poumon par la voie apoptotique19. Bien que TMOD3 ait été de plus en plus étudié dans les tumeurs ces dernières années, il n’existe toujours pas de rapports sur le rôle de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et la chimiothérapie.

Cette étude a révélé que TMOD3 est régulé à la hausse dans le cancer de l’ovaire. Notamment, la régulation positive de TMOD3 a été associée à la résistance au platine. Cette étude a également évalué la valeur pronostique de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et sa corrélation avec l’infiltration immunitaire tumorale. Cette étude suggère que la surexpression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire est associée à la résistance au platine.

Protocole

1. Omnibus d’expression génique (GEO)

REMARQUE : L’expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire, dans le cancer de l’ovaire traité avec des médicaments à base de platine et dans le cancer de l’ovaire résistant aux médicaments a été dérivée des ensembles de données GEO. Le type d’étude de tous les ensembles de données était le profilage d’expression par réseau, et les organismes étaient des Homo sapiens.

  1. Allez dans la base de données GEO (voir la table des matériaux) et entrez des mots-clés tels que TMOD3, cancer de l’ovaire et résistant aux médicaments ou accession aux données dans le champ de recherche (voir la figure supplémentaire 1A).
  2. Divisez les données en différents groupes dans la zone de groupe Définir . Dans le menu d’options , choisissez Benjamini et Hochberg (Taux de fausses découvertes) dans la case Appliquer l’ajustement aux valeurs P, puis cliquez sur analysé dans le menu GEO2R . Cliquez sur télécharger le tableau complet pour obtenir les résultats.
  3. Examinez et tracez les données téléchargées à l’aide d’un logiciel de graphiques et de statistiques (voir la figure supplémentaire 1B).
  4. Utilisez le test t non apparié pour la comparaison entre deux groupes.

2. Intrigue TNM

REMARQUE : TNMplot utilise les données de séquençage de l’ARN provenant de l’Atlas du génome du cancer (TCGA), de la Recherche thérapeutique pour générer des traitements efficaces (TARGET) et des dépôts Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. L’expression de TMOD3 dans les tissus ovariens normaux et le cancer de l’ovaire a été analysée à l’aide de TNMplot.

  1. Allez sur l’outil Web TNMplot (voir Table des matériaux), et cliquez sur Comparer Tumeur et Normal.
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte Choisissez un gène et choisissez Cystaénocarcinome séreux de l’ovaire dans la boîte Choisir un tissu .
  3. Cliquez sur démarrer l’analyse pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 1C).

3. UALCAN

REMARQUE : Le portail d’analyse des données CANcer de l’Université d’Alabama à Birmingham (UALCAN) est une ressource en ligne conviviale pour l’analyse des données sur le cancer accessibles au public21. L’expression du niveau de protéine TMOD3 dans les tissus normaux et le cancer de l’ovaire dans les données CPTAC a été analysée à l’aide d’UALCAN.

  1. Allez à UALCAN (voir Table des matériaux) et cliquez sur le menu Protéomique .
  2. Insérez TMOD3 dans la zone Entrez les noms de gènes et choisissez cancer de l’ovaire dans la zone de l’ensemble de données CPTAC .
  3. Cliquez sur Explorer pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 1D).

4. Analyse pronostique du traceur KM

REMARQUE : La valeur pronostique de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire a été analysée à l’aide du traceur Kaplan Meier (KM-plotter), y compris la survie globale (SG) et la survie sans progression (PFS)22.

  1. Allez dans KM-plotter (voir Table des matériaux), et cliquez sur Démarrer KM-plotter pour le cancer de l’ovaire.
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte Affy id/ Gene symbol .
  3. Choisissez Sélection automatique de la meilleure limite dans la case Diviser les patients par .
  4. Choisissez contient du platine dans l’option de chimiothérapie lors de l’analyse du pronostic pour les patients sous chimiothérapie à base de platine.
  5. Choisissez TCGA dans Utiliser le(s) jeu(x) de données suivant(s) pour la zone d’analyse .
  6. Cliquez sur Dessiner le graphique de Kaplan-Meier pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 2).

5. Traceur ROC

REMARQUE : Le traceur ROC (Receiver Operating Characteristics Curve) a été utilisé pour analyser l’expression de TMOD3 chez les patients résistants ou sensibles à la chimiothérapie à base de platine et permet de valider le gène intéressé en tant que marqueur prédictif par des courbes ROC. Les ensembles de données du traceur ROC au niveau du transcriptome proviennent principalement des bases de données TCGA et GEO et contiennent des données de traitement et de réponse de 1816 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire23.

  1. Allez dans The ROC Plotter (voir Table des matériaux) et cliquez sur ROC plotter pour le cancer de l’ovaire.
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte du symbole du gène .
  3. Choisissez Survie sans rechute à 6 mois dans la case Répond, et choisissez Platin dans la case Traitement .
  4. Cliquez sur Calculer pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 3).

6. Analyse ARNm-miARN

REMARQUE : Les miARN ciblant TMOD3 ont été prédits par TargetScan24, puis la corrélation de TMOD3 avec ces miARN dans l’ensemble de données sur le cancer de l’ovaire TCGA a été analysée par cBioportal25. Ensuite, le résultat ci-dessus a été visualisé par Cytoscape26. L’expression des miARN chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensible au cisplatine et résistante aux médicaments a été analysée par LinkedOmics27.

  1. Allez dans TargetScan (voir la Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la case Entrez un symbole de gène humain (voir la figure supplémentaire 4A).
  2. Allez sur cBioportal (voir Tableau des matériaux).
  3. Choisissez l’ensemble de données Cystadénocarcinome séreux de l’ovaire (TCGA, Nature 2011) et insérez les symboles TMOD3 et miARN dans la boîte Entrez les gènes .
  4. Cliquez sur Soumettre une requête pour obtenir les données de corrélation de TMOD3 avec les miARN dans l’ensemble de données sur le cancer de l’ovaire TCGA (voir la figure supplémentaire 4B), puis visualisez le résultat par Cytoscape (voir la table des matériaux) (voir la figure supplémentaire 4C).
  5. Allez sur LinkedOmics (voir Table des matériaux) et sélectionnez TCGA_OV Échantillon de cohorte.
  6. Choisissez clinique dans la zone Sélectionner un ensemble de données de recherche , puis sélectionnez statut platine dans la zone Sélectionner un attribut de jeu de données de recherche .
  7. Choisissez miRNASeq dans la zone Sélectionner l’ensemble de données cible , puis choisissez t-test dans Sélectionner la méthode statistique.
  8. Cliquez sur Soumettre la requête pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 4D).

7. Analyse d’immuno-infiltration

REMARQUE : La base de données Human Protein Atlas (HPA) a été utilisée pour analyser la distribution de TMOD3 dans diverses cellules immunitaires. TIMER est une base de données en ligne pratique qui analyse l’infiltration immunitaire associée à plusieurs types de cancer28. Cette étude a utilisé TIMER pour analyser la relation entre l’expression de l’ARNm TMOD3 et la pureté du cancer de l’ovaire et l’infiltration des cellules immunitaires. TISIDB est un portail en ligne sur les interactions tumeur-système immunitaire29. Cette étude a utilisé TISIDB pour déterminer la corrélation entre TMOD3 et les immunomodulateurs dans le cancer de l’ovaire.

  1. Allez dans HPA (voir Table des matériaux), insérez TMOD3 dans la boîte de recherche , puis obtenez le résultat.
  2. Choisissez Immunitaire pour montrer la distribution de TMOD3 dans diverses cellules immunitaires (voir la figure supplémentaire 5A).
  3. Allez dans TIMER (voir Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la case Symbole de Gène .
  4. Choisissez OV dans la case des types de cancer et cliquez sur Soumettre pour obtenir le résultat (voir la figure supplémentaire 5B).
  5. Allez dans TISIDB (voir Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la boîte Symbole de Gène .
  6. Cliquez sur Soumettre pour obtenir le résultat (voir la figure supplémentaire 5C).

8. Réseaux de coexpression TMOD3 dans le cancer de l’ovaire

REMARQUE : Les gènes co-exprimés avec TMOD3 ont été analysés par LinkedOmics, et les gènes TOP50 ont été affichés par des cartes thermiques. Les gènes interagissant avec TMOD3 ont été prédits par STRING30. Ensuite, les gènes qui se chevauchent ont été représentés par le diagramme de Venn. Les gènes qui se chevauchent ont été annotés fonctionnellement par DAVID31pour les voies GO-BP (Gene Ontology Biological Process), GO-CC (Gene Ontology Cellular Component), GO-MF (Gene Ontology Molecular Function) et Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

  1. Allez sur LinkedOmics et sélectionnez TCGA_OV Échantillon de cohorte.
  2. Choisissez RNAseq dans les cases Sélectionner un ensemble de données de recherche et Sélectionner un ensemble de données cible .
  3. Cliquez sur Soumettre une requête pour obtenir les résultats des gènes co-exprimés avec TMOD3.
  4. Allez dans STRING (voir la Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la boîte Nom de la protéine .
  5. Choisissez homo sapiens dans la case Organismes et cliquez sur la recherche pour obtenir le résultat (voir la figure supplémentaire 6).
  6. Allez à DAVID (voir la table des matériaux).
  7. Insérez les gènes qui se chevauchent dans la zone Entrer la liste des gènes et choisissez ENSEMBL _GENE_SYMBOL dans la zone Sélectionner l’identificateur .
  8. Cliquez sur Soumettre la liste pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 7).

9. Base de données CTD

REMARQUE : La base de données CTD est un nouvel outil permettant d’analyser les relations entre la chimie, les gènes, les phénotypes, les maladies et l’environnement32. La base de données CTD prédit les médicaments qui ciblent TMOD3. La base de données PubChem est ensuite utilisée pour déterminer la structure moléculaire définitive du médicament.

  1. Allez dans la base de données CTD (voir Table des matériaux) et choisissez Chemical - Gene Interaction Query dans le menu Rechercher .
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte GENE et cliquez sur rechercher pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 8).
  3. Allez dans la base de données PubChem (voir la Table des matériaux) et insérez les médicaments dans la boîte de recherche pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 9).

Résultats

Expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire
Tout d’abord, la base de données GEO a montré que les niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 étaient élevés dans les ensembles de données de microréseaux GSE51088 et GSE66957 (Figure 1A,B). TMOD3 était également fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire par rapport aux tissus ovariens normaux par l’outil Web TNMplot (Figure 1C

Discussion

Le cytosquelette a été considéré comme essentiel dans le développement et la progression, le traitement et le pronostic de diverses tumeurs52. Par rapport à TMOD1, qui est limité aux érythrocytes et au système cardiovasculaire53, et à TMOD2, qui est limité au système nerveux54, TMOD3 a une distribution omniprésente, ce qui rend l’étude de TMOD3 dans les tumeurs systémiques plus populaire 14,15,16,17,...

Déclarations de divulgation

Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 32171143, 31771280) et des subventions de la Fondation des sciences naturelles du ministère de l’Éducation de la province du Jiangsu (n° 18KJD360003, 21KJD320004).

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterCorrelation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD databaseNorth Carolina State UniversityTo analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of HealthNetwork Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for Cancer ResearchA comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIGene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Alice Wallenberg foundationThe Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityPrognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmicsBaylor College of MedicineA platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem databaseU.S. National Library of MedicineTo determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityValidation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRINGSwiss Institute of BioinformaticsCoexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScanWhitehead Institute for Biomedical ResearchPrediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMERHarvard UniversitySystematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBThe University of Hong KongA web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDepartment of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityGene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANThe University of ALabama at Birmingham Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)

Références

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