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Resumen

La tropomodulina 3 (TMOD3) se ha estudiado cada vez más en tumores en los últimos años. Este estudio es el primero en informar que TMOD3 está altamente expresado en el cáncer de ovario y está estrechamente asociado con la resistencia al platino y la infiltración inmune. Estos resultados podrían ayudar a mejorar los resultados terapéuticos para el cáncer de ovario.

Resumen

El citoesqueleto juega un papel importante en la resistencia al platino en el cáncer de ovario. La tropomodulina 3 (TMOD3) es fundamental en el desarrollo de muchos tumores, pero su papel en la resistencia a los medicamentos del cáncer de ovario sigue sin explorarse. Mediante el análisis de datos de las bases de datos Gene Expression Omnibus (GEO), The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), este estudio comparó la expresión de TMOD3 en cáncer de ovario y tejidos normales, y examinó la expresión de TMOD3 después del tratamiento con platino en cánceres de ovario sensibles al platino y resistentes al platino. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para evaluar el efecto de TMOD3 en la supervivencia general (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con cáncer de ovario. Los microARN (miARN) dirigidos a TMOD3 se predijeron mediante TargetScan y se analizaron mediante la base de datos TCGA. Se utilizaron el Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) y un portal de repositorio integrado de interacciones tumor-sistema inmunitario (TISIDB) para determinar la relación entre la expresión de TMOD3 y la infiltración inmunitaria. Las redes de coexpresión de TMOD3 en el cáncer de ovario se exploraron utilizando LinkedOmics, la herramienta de búsqueda para la recuperación de genes/proteínas interactuantes (STRING) y la base de datos bioinformática de anotación, visualización y descubrimiento integrado (DAVID). En los resultados se observó que TMOD3 se expresaba en gran medida en el cáncer de ovario y se relacionaba con la graduación, la estadificación y la metástasis del cáncer de ovario. La expresión de TMOD3 se redujo significativamente en las células de cáncer de ovario tratadas con platino y en las pacientes. Sin embargo, la expresión de TMOD3 fue mayor en las células y tejidos de cáncer de ovario resistentes al platino en comparación con los sensibles al platino. La expresión más alta de TMOD3 se relacionó significativamente con una SG y SSP más bajas en pacientes de cáncer de ovario tratadas con quimioterapia con derivados del platino. La regulación postranscripcional mediada por miRNA es probablemente responsable de la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario y los tejidos ováricos resistentes al platino. La expresión de ARNm de TMOD3 se asoció con la infiltración inmunitaria en el cáncer de ovario. Estos hallazgos indican que TMOD3 se expresa en gran medida en el cáncer de ovario y está estrechamente asociado con la resistencia al platino y la infiltración inmunitaria.

Introducción

El cáncer de ovario es el segundo más alto en la tasa de mortalidad de tumores ginecológicos en todo el mundo1. Se puede clasificar en tres tipos según la histopatología: tumores de células germinales, mesenquimales gonadales y epiteliales, de los cuales el 90% de las pacientes son cáncer de ovario epitelial. Los factores de riesgo asociados con el cáncer de ovario incluyen ovulación persistente, mayor exposición a gonadotropinas y citocinas inflamatorias2. Más del 75% de los casos de cáncer de ovario no se detectan hasta estadios avanzados, lo que hace que no tengan un tratamiento eficaz. Las pacientes con cáncer de ovario avanzado tienen un pronóstico precario, con menos del 20 % de la tasa de supervivencia a 5 años a pesar de los nuevos regímenes de quimioterapia, como la administración intraperitoneal y la terapia dirigida. El tratamiento estándar para el cáncer de ovario consiste principalmente en cirugía de resección tumoral seguida de quimioterapia con fármacos como el platino y el paclitaxel. Sin embargo, la recidiva tumoral ocurre en aproximadamente el 70% de los casos1. El cisplatino ejerce sus efectos terapéuticos al interferir con la replicación y transcripción del ADN y actualmente es el agente de primera línea en la quimioterapia contra el cáncer de ovario. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes con cáncer de ovario son resistentes al platino3. Múltiples procesos celulares, como el flujo de fármacos, la desintoxicación celular, la reparación del ADN, la apoptosis y la autofagia, son críticos en la resistencia al platino en las células de cáncer de ovario 4,5,6.

La alteración en el citoesqueleto es un mecanismo importante que afecta la resistencia al platino en el cáncer de ovario. Recientemente se ha reportado que los genes relacionados con el citoesqueleto generalmente se expresan de manera aberrante, y el citoesqueleto de actina se modifica significativamente en presencia de apoptosis desencadenada por cisplatino7. Muchos estudios han demostrado que el cisplatino modula la nanomecánica de las células de cáncer de ovario. La rigidez celular de las células sensibles aumenta con la dosis de platino en función de la dosis, principalmente por la interrupción de la polimerización de actina. Por el contrario, las células resistentes al cisplatino no mostraron cambios significativos en la rigidez celular después del tratamiento con cisplatino8. Además, los módulos de Young de las células de cáncer de ovario sensibles al cisplatino eran más bajos, según lo revelado por la microscopía de fuerza atómica. Por el contrario, las células de cáncer de ovario resistentes al cisplatino exhiben un citoesqueleto caracterizado por fibras largas de estrés de actina. La inhibición de la Rho GTPasa disminuye la rigidez y mejora la sensibilidad al cisplatino en estas células resistentes. Por el contrario, la activación de la Rho GTPasa en células sensibles al cisplatino aumenta la rigidez celular y reduce su sensibilidad al cisplatino9. La proteína de unión al ARN con empalme múltiple (RBPMS), un gen supresor de tumores, reduce la resistencia al cisplatino en las células de cáncer de ovario mediante la regulación de la expresión proteica de la red del citoesqueleto y el mantenimiento de la integridad celular10. Las fibras de estrés de actina son más pronunciadas en las células A2780/CP en comparación con las células A2780. El desarrollo de resistencia a los fármacos en las células de cáncer de ovario induce una amplia reorganización del citoesqueleto de actina, lo que afecta a las propiedades mecánicas celulares, la motilidad y el transporte intracelular de los fármacos11.

TMOD3 es una proteína reguladora del citoesqueleto que evita la despolimerización de la actina al tapar los extremos de crecimiento lento (puntiagudos) de los filamentos de actina12. TMOD3 desempeña diferentes funciones en diferentes tipos de células mediante la regulación de la dinámica de la actina y participa en varios procesos, como la promoción de la forma de la célula, la migración celular y la contracción muscular. Se demostró que la deleción de TMOD3 en ratones conduce a la muerte embrionaria en E14.5-E18.5, lo que sugiere que TMOD3 puede ser un factor crítico en el desarrollo embrionario13. Sobre la base de sus funciones biológicas en las células madre y progenitoras, TMOD3 puede desempeñar un papel esencial en la progresión tumoral. En el carcinoma hepatocelular, TMOD3 promueve el crecimiento, la invasión y la migración de las células de carcinoma hepatocelular mediante la activación de la vía de señalización MAPK/ERK14 y promueve la metástasis a distancia mediante la activación de la vía PI3K-AKT a través de la interacción con el receptor15 del factor de crecimiento epidérmico. MiRNA-490-3p inhibe la proliferación e invasión de células de carcinoma hepatocelular al dirigirse a TMOD316. MiR-145 mejora la radiosensibilidad del cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente a la radiación mediante la inhibición de TMOD317. Los experimentos in vitro revelaron que TMOD3 medió la invasión de células cancerosas de esófago mediante la regulación del citoesqueleto a través de la interacción con la lisil oxidasa homóloga 2 (LOXL2)18. Además, el análisis proteómico reveló que la alta expresión de TMOD3 podría potencialmente mediar la quimiorresistencia del etopósido en el cáncer de pulmón a través de la vía apoptótica19. Aunque en los últimos años se ha estudiado cada vez más el TMOD3 en tumores, todavía no hay informes sobre el papel del TMOD3 en el cáncer de ovario y la quimioterapia.

Este estudio encontró que TMOD3 está regulado al alza en el cáncer de ovario. En particular, la regulación positiva de TMOD3 se asoció con la resistencia del platino. En este estudio también se evaluó el valor pronóstico de TMOD3 en el cáncer de ovario y su correlación con la infiltración inmunitaria tumoral. Este estudio sugiere que la sobreexpresión de TMOD3 en el cáncer de ovario se asocia con la resistencia al platino.

Protocolo

1. Ómnibus de expresión génica (GEO)

NOTA: La expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario, en el cáncer de ovario tratado con fármacos con platino y en el cáncer de ovario resistente a los fármacos se derivó de los conjuntos de datos GEO. El tipo de estudio de todos los conjuntos de datos fue el perfil de expresión por matriz, y los organismos fueron Homo sapiens.

  1. Vaya a la base de datos GEO (consulte la Tabla de materiales) e ingrese palabras clave como TMOD3, cáncer de ovario y resistente a los medicamentos o acceso a datos en el cuadro de búsqueda (consulte la Figura complementaria 1A).
  2. Divida los datos en diferentes grupos en el cuadro de grupo Definir . En el menú de opciones , elija Benjamini y Hochberg (Tasa de falsos descubrimientos) en el cuadro Aplicar ajuste a los valores P y, a continuación, haga clic en analizado en el menú GEO2R . Haga clic en descargar la tabla completa para obtener los resultados.
  3. Investigue y represente gráficamente los datos descargados con software de gráficos y estadísticas (véase la Figura complementaria 1B).
  4. Utilice la prueba t no apareada para la comparación entre dos grupos.

2. Diagrama TNM

NOTA: TNMplot utiliza datos de RNA-seq de los repositorios The Cancer Genome Atlas (TCGA), Therapeutic Research to Generate Effective Treatments (TARGET) y Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. La expresión de TMOD3 en tejidos ováricos normales y cáncer de ovario se analizó mediante TNMplot.

  1. Vaya a la herramienta web TNMplot (ver Tabla de Materiales) y haga clic en Comparar Tumor y Normal.
  2. Inserte TMOD3 en la caja Elija un gen y elija Cistoadenocarcinoma seroso de ovario en la caja Elija tejido .
  3. Haga clic en iniciar análisis para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 1C).

3. UALCAN

NOTA: El Portal de análisis de datos CANcer de la Universidad de Alabama en Birmingham (UALCAN) es un recurso en línea fácil de usar para analizar los datos de cáncer disponibles públicamente21. La expresión a nivel de proteína TMOD3 en tejido normal y cáncer de ovario en los datos de CPTAC se analizó mediante UALCAN.

  1. Vaya a UALCAN (ver Tabla de Materiales) y haga clic en el menú Proteómica .
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro Introducir nombres de genes y elija cáncer de ovario en el cuadro del conjunto de datos CPTAC .
  3. Haga clic en Explorar para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 1D).

4. Análisis pronóstico del plotter KM

NOTA: El valor pronóstico de TMOD3 en cáncer de ovario se analizó mediante el trazador de Kaplan Meier (KM-plotter), incluyendo la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP)22.

  1. Vaya a KM-plotter (ver Tabla de Materiales), y haga clic en Iniciar KM-plotter para cáncer de ovario.
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro Affy id / Símbolo de gen .
  3. Elija Seleccionar automáticamente el mejor corte en Dividir pacientes por cuadro.
  4. Elija el contenido de platino en la opción de quimioterapia al realizar análisis de pronóstico para pacientes con quimioterapia a base de platino.
  5. Elija TCGA en Usar los siguientes conjuntos de datos para el cuadro de análisis.
  6. Haga clic en Dibujar diagrama de Kaplan-Meier para obtener los resultados (ver Figura complementaria 2).

5. Trazador ROC

NOTA: Se utilizó el trazador Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) para analizar la expresión de TMOD3 en pacientes resistentes o sensibles a la quimioterapia basada en platino y permite validar el gen interesado como marcador predictivo mediante curvas ROC. Los conjuntos de datos del trazador ROC a nivel del transcriptoma provienen principalmente de las bases de datos TCGA y GEO y contienen datos de tratamiento y respuesta de 1816 pacientes con cáncer de ovario23.

  1. Vaya a El Plotter ROC (ver Tabla de Materiales), y haga clic en Plotter ROC para cáncer de ovario.
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro Símbolo de gen .
  3. Elija Supervivencia sin recaídas a los 6 meses en el cuadro Responde y elija Platino en el cuadro Tratamiento .
  4. Haga clic en Calcular para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 3).

6. Análisis de ARNm-miARN

NOTA: Los miRNAs dirigidos a TMOD3 fueron predichos por TargetScan24, y luego la correlación de TMOD3 con estos miRNAs en el conjunto de datos de cáncer de ovario TCGA fue analizada por cBioportal25. Luego, el resultado anterior fue visualizado por Cytoscape26. La expresión de miRNA en pacientes con cáncer de ovario sensible al cisplatino y resistente a los fármacos fue analizada por LinkedOmics27.

  1. Vaya a TargetScan (consulte la tabla de materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Ingrese un símbolo de gen humano (consulte la figura complementaria 4A).
  2. Vaya a cBioportal (ver Tabla de Materiales).
  3. Elija el conjunto de datos Ovarian Serous Cystadenocarcinoma (TCGA, Nature 2011) e inserte los símbolos TMOD3 y miRNA en el cuadro Introducir genes .
  4. Haga clic en Enviar consulta para obtener los datos de correlación de TMOD3 con miRNAs en el conjunto de datos de cáncer de ovario TCGA (ver Figura complementaria 4B), luego visualice el resultado por Cytoscape (ver Tabla de materiales) (ver Figura complementaria 4C).
  5. Vaya a LinkedOmics (consulte la tabla de materiales) y seleccione TCGA_OV cohorte de muestra .
  6. Elija clínico en el cuadro Seleccionar conjunto de datos de búsqueda y seleccione el estado platino en el cuadro Seleccionar atributo de conjunto de datos de búsqueda .
  7. Elija miRNASeq en el cuadro Seleccionar conjunto de datos de destino y elija t-test en Seleccionar método estadístico.
  8. Haga clic en Enviar consulta para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 4D).

7. Análisis de inmunoinfiltración

NOTA: Se utilizó la base de datos del Atlas de Proteínas Humanas (HPA) para analizar la distribución de TMOD3 en varias células inmunitarias. TIMER es una conveniente base de datos en línea que analiza la infiltración inmune asociada con múltiples tipos de cáncer28. Este estudio utilizó TIMER para analizar la relación entre la expresión de ARNm de TMOD3 y la pureza del cáncer de ovario y la infiltración de células inmunitarias. TISIDB es un portal en línea para las interacciones tumor-sistema inmune29. En este estudio se utilizó TISIDB para determinar la correlación entre TMOD3 e inmunomoduladores en el cáncer de ovario.

  1. Vaya a HPA (consulte Tabla de materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro de búsqueda , luego obtenga el resultado.
  2. Elija Immune para mostrar la distribución de TMOD3 en varias células inmunitarias (consulte la figura complementaria 5A).
  3. Vaya a TIMER (ver Tabla de Materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Símbolo Genético .
  4. Elija OV en el cuadro de tipos de cáncer y haga clic en Enviar para obtener el resultado (véase la figura complementaria 5B).
  5. Vaya a TISIDB (ver Tabla de Materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Símbolo Genético .
  6. Haga clic en Enviar para obtener el resultado (ver Figura complementaria 5C).

8. Redes de coexpresión de TMOD3 en cáncer de ovario

NOTA: Los genes co-expresados con TMOD3 fueron analizados por LinkedOmics, y los genes TOP50 fueron mostrados por mapas de calor. Los genes que interactúan con TMOD3 fueron predichos por STRING30. Luego, los genes superpuestos se mostraron mediante el diagrama de Venn. Los genes superpuestos fueron anotados funcionalmente por DAVID31para las vías de Proceso Biológico de Ontología Génica (GO-BP), Componente Celular de Ontología Génica (GO-CC), Función Molecular de Ontología Génica (GO-MF) y Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto (KEGG).

  1. Ve a LinkedOmics y selecciona TCGA_OV cohorte de muestra.
  2. Elija RNAseq en el cuadro Seleccionar conjunto de datos de búsqueda y Seleccionar conjunto de datos de destino.
  3. Haga clic en Enviar consulta para obtener los resultados de los genes coexpresados con TMOD3.
  4. Vaya a STRING (consulte la tabla de materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Nombre de la proteína .
  5. Elija homo sapiens en el cuadro Organismos y haga clic en buscar para obtener el resultado (consulte la Figura complementaria 6).
  6. Vaya a DAVID (ver Tabla de Materiales).
  7. Inserte los genes superpuestos en el cuadro Introducir lista de genes y elija ENSEMBL _GENE_SYMBOL en el cuadro Seleccionar identificador .
  8. Haga clic en Enviar lista para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 7).

9. Base de datos CTD

NOTA: La base de datos CTD es una herramienta novedosa para analizar las relaciones entre la química, los genes, los fenotipos, las enfermedades y el medio ambiente32. La base de datos CTD predice fármacos dirigidos a TMOD3. A continuación, se utiliza la base de datos PubChem para determinar la estructura molecular definitiva del fármaco.

  1. Vaya a la base de datos de CTD (consulte la tabla de materiales) y elija Química - Consulta de interacción génica en el menú de búsqueda .
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro GENE y haga clic en buscar para obtener los resultados (consulte la Figura 8 complementaria).
  3. Vaya a la base de datos de PubChem (consulte la tabla de materiales) e inserte los medicamentos en el cuadro de búsqueda para obtener los resultados (consulte la figura complementaria 9).

Resultados

Expresión de TMOD3 en cáncer de ovario
En primer lugar, la base de datos GEO mostró que los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 estaban elevados en los conjuntos de datos de microarrays GSE51088 y GSE66957 (Figura 1A,B). TMOD3 también se expresó en gran medida en el cáncer de ovario en comparación con los tejidos ováricos normales mediante la herramienta web TNMplot (Figura 1C). El...

Discusión

El citoesqueleto ha sido considerado esencial en el desarrollo y progresión, tratamiento y pronóstico de diversos tumores52. En comparación con el TMOD1, que se restringe a los eritrocitos y al sistema cardiovascular53, y el TMOD2, que se restringe al sistema nervioso54, el TMOD3 tiene una distribución ubicua, lo que hace más popular el estudio del TMOD3 en tumores sistémicos 14,15,16,17,18,19...

Divulgaciones

Los autores no reportan ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 32171143, 31771280) y subvenciones de la Fundación de Ciencias Naturales del Departamento de Educación Provincial de Jiangsu (No. 18KJD360003, 21KJD320004).

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterCorrelation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD databaseNorth Carolina State UniversityTo analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of HealthNetwork Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for Cancer ResearchA comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIGene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Alice Wallenberg foundationThe Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityPrognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmicsBaylor College of MedicineA platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem databaseU.S. National Library of MedicineTo determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityValidation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRINGSwiss Institute of BioinformaticsCoexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScanWhitehead Institute for Biomedical ResearchPrediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMERHarvard UniversitySystematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBThe University of Hong KongA web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDepartment of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityGene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANThe University of ALabama at Birmingham Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)

Referencias

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