난소암에서 백금 저항성 및 면역 침윤에 대한 마커로서의 트로포모듈린 3 과발현

요약

트로포모듈린 3(TMOD3)는 최근 몇 년 동안 종양에서 점점 더 많이 연구되고 있습니다. 이번 연구는 TMOD3가 난소암에서 많이 발현되며 백금 저항성 및 면역 침윤과 밀접한 관련이 있음을 보고한 최초의 연구입니다. 이러한 결과는 난소암의 치료 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

초록

세포골격은 난소암의 백금 저항성에 중요한 역할을 합니다. 트로포모듈린 3(TMOD3)는 많은 종양의 발병에 중요하지만, 난소암의 약물 내성에 미치는 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다. 본 연구는 GEO(Gene Expression Omnibus), TCGA(The Cancer Genome Atlas), CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium) 데이터베이스의 데이터를 분석하여 난소암과 정상조직에서 TMOD3 발현을 비교하고, 백금 민감성 및 백금 저항성 난소암에서 백금 치료 후 TMOD3의 발현을 조사하였다. Kaplan-Meier 방법은 난소암 환자의 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(PFS)에 대한 TMOD3의 효과를 평가하는 데 사용되었습니다. TMOD3를 표적으로 하는 microRNA(miRNA)는 TargetScan을 사용하여 예측하고 TCGA 데이터베이스를 사용하여 분석했습니다. TMOD3 발현과 면역 침윤 간의 관계를 결정하기 위해 TIMER(Tumor Immune Estimation Resource) 및 TISIDB(Integrated repository portal for tumor-immune system interactions)를 사용했습니다. 난소암의 TMOD3 공발현 네트워크는 LinkedOmics, STRING(Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins) 및 The Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery(DAVID) Bioinformatics를 사용하여 탐색되었습니다. 그 결과, TMOD3는 난소암에서 많이 발현되며 난소암의 등급, 병기 및 전이와 관련이 있는 것으로 나타났다. TMOD3 발현은 백금 처리된 난소암 세포 및 환자에서 유의하게 감소하였다. 그러나 TMOD3 발현은 백금 내성 난소암 세포 및 조직에서 백금 민감성 세포에 비해 더 높았습니다. TMOD3 발현이 높을수록 백금 기반 화학요법으로 치료받은 난소암 환자에서 OS 및 PFS가 낮아지는 것으로 나타났습니다. miRNA 매개 전사 후 조절은 난소암 및 백금 내성 난소 조직에서 높은 TMOD3 발현의 원인이 될 수 있습니다. TMOD3 mRNA의 발현은 난소암의 면역 침윤과 관련이 있었습니다. 이러한 결과는 TMOD3가 난소암에서 많이 발현되며 백금 저항성 및 면역 침윤과 밀접한 관련이 있음을 나타냅니다.

서문

난소암은 전 세계 부인과 종양의 사망률에서 두 번째로 높습니다¹. 조직병리에 따라 생식세포, 생식선 중간엽, 상피종양의 3가지 유형으로 분류할 수 있으며, 이 중 환자의 90%가 상피난소암입니다. 난소암과 관련된 위험 요인으로는 지속적인 배란, 성선 자극 호르몬 노출 증가, 염증성 사이토카인^{등이 있다 2}. 난소암 사례의 75% 이상은 말기까지 발견되지 않아 효과적인 치료법이 부족합니다. 진행성 난소암 환자는 복강 내 투여 및 표적 치료와 같은 새로운 화학요법 요법에도 불구하고 5년 생존율이 20% 미만으로 예후가 좋지 않습니다. 난소암의 표준 치료는 주로 종양 절제 수술과 백금 및 파클리탁셀과 같은 약물을 사용한 화학 요법으로 구성됩니다. 그러나 약 70%의 증례에서 종양 재발이 발생한다¹. 시스플라틴은 DNA 복제와 전사를 방해하여 치료 효과를 발휘하며, 현재 난소암 화학요법의 1차 제제입니다. 그러나 난소암 환자의 상당수는 백금 내성을 가지고 있다³. 약물 유출, 세포 해독, DNA 복구, 세포 사멸 및 자가포식과 같은 여러 세포 과정은 난소암 세포의 백금 저....

프로토콜

1. 유전자 발현 옴니버스(GEO)

참고: 난소암, 백금 약물로 치료받은 난소암 및 약물 내성 난소암에서 TMOD3 발현은 GEO 데이터 세트에서 파생되었습니다. 모든 데이터셋의 연구 유형은 배열에 의한 발현 프로파일링이었고, 유기체는 호모 사피엔스(Homo sapiens)였다.

1. GEO 데이터베이스(재료 표 참조)로 이동하여 검색 상자에 TMOD3, 난소암, 약물 내성 또는 데이터 액세스와 같은 키워드를 입력합니다(보충 그림 1A 참조).
2. 그룹 정의 상자에서 데이터를 여러 그룹으로 나눕니다. 옵션 메뉴의 P-값에 조정 적용 상자에서 Benjamini 및 Hochberg(거짓 발견 비율)를 선택한 다음 GEO2R 메뉴에서

토론

세포골격은 다양한 종양의 발달과 진행, 치료 및 예후에 필수적인 것으로 간주되어 왔다⁵². 적혈구 및 심혈관계⁽⁵³)에 국한되는 TMOD1 및 신경계(⁵⁴)에 국한되는 TMOD2와 비교하여, TMOD3는 유비쿼터스 분포를 가지고 있어 전신 종양에서 TMOD3에 대한 연구가 더 인기가 있습니다 14,15,16,17,18,19

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
cBioportal	Memorial Sloan Kettering Cancer Center		Correlation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD database	North Carolina State University		To analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
Cytoscape	National Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of Health		Network Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVID	Frederick National Laboratory for Cancer Research		A comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEO	NCBI		Gene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPA	Knut & Alice Wallenberg foundation		The Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Prognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmics	Baylor College of Medicine		A platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem database	U.S. National Library of Medicine		To determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Validation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRING	Swiss Institute of Bioinformatics		Coexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScan	Whitehead Institute for Biomedical Research		Prediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMER	Harvard University		Systematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDB	The University of Hong Kong		A web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplot	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Gene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCAN	The University of ALabama at Birmingham		Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)