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Resumo

A tropomodulina 3 (TMOD3) tem sido cada vez mais estudada em tumores nos últimos anos. Este estudo é o primeiro a relatar que o TMOD3 é altamente expresso no câncer de ovário e está intimamente associado à resistência à platina e infiltração imunológica. Esses resultados podem ajudar a melhorar os resultados terapêuticos para o câncer de ovário.

Resumo

O citoesqueleto desempenha um papel importante na resistência à platina no câncer de ovário. A tropomodulina 3 (TMOD3) é crítica no desenvolvimento de muitos tumores, mas seu papel na resistência aos medicamentos do câncer de ovário permanece inexplorado. Ao analisar dados dos bancos de dados Gene Expression Omnibus (GEO), The Cancer Genome Atlas (TCGA) e Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), este estudo comparou a expressão de TMOD3 em câncer de ovário e tecidos normais e examinou a expressão de TMOD3 após o tratamento com platina em cânceres de ovário sensíveis e resistentes à platina. O método de Kaplan-Meier foi usado para avaliar o efeito do TMOD3 na sobrevida global (OS) e na sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com câncer de ovário. microRNAs (miRNAs) direcionados ao TMOD3 foram previstos usando o TargetScan e analisados usando o banco de dados TCGA. O Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) e um portal de repositório integrado para interações tumor-sistema imunológico (TISIDB) foram usados para determinar a relação entre a expressão de TMOD3 e a infiltração imunológica. As redes de coexpressão de TMOD3 no câncer de ovário foram exploradas usando LinkedOmics, a ferramenta de pesquisa para a recuperação de genes/proteínas em interação (STRING) e o banco de dados para anotação, visualização e descoberta integrada (DAVID) Bioinformática. Os resultados mostraram que o TMOD3 foi altamente expresso no câncer de ovário e foi associado à classificação, estadiamento e metástase do câncer de ovário. A expressão de TMOD3 foi significativamente reduzida em células de câncer de ovário tratadas com platina e pacientes. No entanto, a expressão de TMOD3 foi maior em células e tecidos de câncer de ovário resistentes à platina em comparação com os sensíveis à platina. A maior expressão de TMOD3 foi significativamente associada a menor SG e PFS em pacientes com câncer de ovário tratadas com quimioterapia à base de platina. A regulação pós-transcricional mediada por miRNA é provavelmente responsável pela alta expressão de TMOD3 em câncer de ovário e tecidos ovarianos resistentes à platina. A expressão do mRNA de TMOD3 foi associada à infiltração imunológica no câncer de ovário. Esses achados indicam que o TMOD3 é altamente expresso no câncer de ovário e está intimamente associado à resistência à platina e infiltração imunológica.

Introdução

O câncer de ovário é o segundo maior na taxa de mortalidade de tumores ginecológicos em todo o mundo1. Pode ser classificado em três tipos com base na histopatologia: tumores de células germinativas, mesenquimais gonadal e epiteliais, dos quais 90% dos pacientes são câncer de ovário epitelial. Os fatores de risco associados ao câncer de ovário incluem ovulação persistente, aumento da exposição à gonadotrofina e citocinas inflamatórias2. Mais de 75% dos casos de câncer de ovário não são detectados até estágios avançados, resultando na falta de tratamento eficaz. Pacientes com câncer de ovário avançado têm um prognóstico desfavorável, com menos de 20% da taxa de sobrevida em 5 anos, apesar de novos esquemas de quimioterapia, como administração intraperitoneal e terapia direcionada. O tratamento padrão para o câncer de ovário consiste principalmente na cirurgia de ressecção do tumor seguida de quimioterapia com medicamentos como platina e paclitaxel. No entanto, a recidiva tumoral ocorre em cerca de 70% dos casos1. A cisplatina exerce seus efeitos terapêuticos interferindo na replicação e transcrição do DNA e atualmente é o agente de primeira linha na quimioterapia do câncer de ovário. No entanto, uma proporção significativa de pacientes com câncer de ovário é resistente à platina3. Múltiplos processos celulares, como efluxo de drogas, desintoxicação celular, reparo de DNA, apoptose e autofagia, são críticos na resistência à platina em células de câncer de ovário 4,5,6.

A alteração no citoesqueleto é um mecanismo importante que afeta a resistência à platina no câncer de ovário. Recentemente, foi relatado que os genes relacionados ao citoesqueleto são geralmente expressos de forma aberrante, e o citoesqueleto de actina é significativamente modificado na presença de apoptose desencadeada pela cisplatina7. Muitos estudos mostraram que a cisplatina modula a nanomecânica das células do câncer de ovário. A rigidez celular das células sensíveis aumenta com a dose de platina de forma dependente, principalmente contribuída pela interrupção da polimerização da actina. Em contraste, as células resistentes à cisplatina não mostraram mudança significativa na rigidez celular após o tratamento com cisplatina8. Além disso, os módulos de Young de células de câncer de ovário sensíveis à cisplatina foram menores, conforme revelado pela microscopia de força atômica. Em contraste, as células de câncer de ovário resistentes à cisplatina exibem um citoesqueleto caracterizado por longas fibras de estresse de actina. A inibição da Rho GTPase diminui a rigidez e aumenta a sensibilidade à cisplatina nessas células resistentes. Por outro lado, a ativação da Rho GTPase em células sensíveis à cisplatina aumenta a rigidez celular e reduz sua sensibilidade à cisplatina9. A proteína de ligação ao RNA com splicing múltiplo (RBPMS), um gene supressor de tumor, reduz a resistência à cisplatina em células de câncer de ovário, regulando a expressão proteica da rede citoesquelética e mantendo a integridade celular10. As fibras de estresse de actina são mais pronunciadas nas células A2780 / CP em comparação com as células A2780. O desenvolvimento de resistência a drogas em células de câncer de ovário induz extensa reorganização do citoesqueleto de actina, afetando assim as propriedades mecânicas celulares, motilidade e transporte intracelular de drogas11.

TMOD3 é uma proteína reguladora do citoesqueleto que impede a despolimerização da actina tampando as extremidades de crescimento lento (pontiagudas) dos filamentos de actina12. O TMOD3 desempenha diferentes papéis em diferentes tipos de células, regulando a dinâmica da actina e participando de vários processos, como promover a forma celular, a migração celular e a contração muscular. Foi demonstrado que a deleção de TMOD3 em camundongos leva à morte embrionária em E14.5-E18.5, sugerindo que TMOD3 pode ser um fator crítico no desenvolvimento embrionário13. Com base em suas funções biológicas em células-tronco e progenitoras, o TMOD3 pode desempenhar um papel essencial na progressão do tumor. No carcinoma hepatocelular, o TMOD3 promove o crescimento, invasão e migração de células de carcinoma hepatocelular ativando a via de sinalização MAPK/ERK14 e promove metástase à distância ativando a via PI3K-AKT por meio da interação com o receptor do fator de crescimento epidérmico15. O MiRNA-490-3p inibe a proliferação e invasão de células de carcinoma hepatocelular, visando TMOD316. O MiR-145 melhora a radiossensibilidade do câncer de pulmão de células não pequenas resistente à radiação, inibindo o TMOD317. Experimentos in vitro revelaram que o TMOD3 mediou a invasão de células cancerígenas do esôfago, regulando o citoesqueleto por meio da interação com o homólogo 2 da lisil oxidase (LOXL2)18. Além disso, a análise proteômica revelou que a alta expressão de TMOD3 poderia potencialmente mediar a quimiorresistência ao etoposídeo no câncer de pulmão por meio da via apoptótica19. Embora o TMOD3 tenha sido cada vez mais estudado em tumores nos últimos anos, ainda não há relatos sobre o papel do TMOD3 no câncer de ovário e na quimioterapia.

Este estudo descobriu que o TMOD3 é regulado positivamente no câncer de ovário. Notavelmente, a regulação positiva do TMOD3 foi associada à resistência à platina. Este estudo também avaliou o valor prognóstico do TMOD3 no câncer de ovário e sua correlação com a infiltração imune tumoral. Este estudo sugere que a superexpressão de TMOD3 no câncer de ovário está associada à resistência à platina.

Protocolo

1. Omnibus de Expressão Gênica (GEO)

NOTA: A expressão de TMOD3 no câncer de ovário, no câncer de ovário tratado com medicamentos de platina e no câncer de ovário resistente a medicamentos foi derivada dos conjuntos de dados GEO. O tipo de estudo de todos os conjuntos de dados foi o perfil de expressão por array, e os organismos foram Homo sapiens.

  1. Vá para o banco de dados GEO (consulte a Tabela de Materiais) e insira palavras-chave como TMOD3, câncer de ovário e resistente a medicamentos ou acesso a dados na caixa de pesquisa (consulte a Figura Suplementar 1A).
  2. Divida os dados em grupos diferentes na caixa de grupo Definir . No menu de opções , escolha Benjamini e Hochberg (Taxa de descoberta falsa) na caixa Aplicar ajuste aos valores P e clique em analisado no menu GEO2R . Clique em baixar tabela completa para obter os resultados.
  3. Investigue e plote os dados baixados com software de gráficos e estatísticas (consulte a Figura 1B suplementar).
  4. Use o teste t não pareado para a comparação entre dois grupos.

2. TNM enredo

NOTA: O TNMplot utiliza dados de RNA-seq dos repositórios The Cancer Genome Atlas (TCGA), Therapeutic Research to Generate Effective Treatments (TARGET) e Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. A expressão de TMOD3 em tecidos ovarianos normais e câncer de ovário foi analisada usando TNMplot.

  1. Vá para a ferramenta da web TNMplot (consulte Tabela de Materiais) e clique em Comparar Tumor e Normal.
  2. Insira TMOD3 em Escolha uma caixa de genes e escolha Cistoadenocarcinoma seroso ovariano em Escolha a caixa de tecido .
  3. Clique em iniciar análise para obter os resultados (consulte a Figura 1C suplementar).

3. UALCAN

NOTA: O Portal de Análise de Dados CANcer da Universidade de Alabama em Birmingham (UALCAN) é um recurso on-line fácil de usar para analisar dados de câncer disponíveis publicamente21. A expressão do nível proteico de TMOD3 em tecido normal e câncer de ovário em dados de CPTAC foi analisada usando UALCAN.

  1. Vá para UALCAN (consulte Tabela de Materiais) e clique no menu Proteômica .
  2. Insira TMOD3 na caixa Inserir nomes de genes e escolha câncer de ovário na caixa Conjunto de dados CPTAC .
  3. Clique em Explorar para obter os resultados (consulte a Figura 1D suplementar).

4. Análise prognóstica KM-plotter

NOTA: O valor prognóstico do TMOD3 no câncer de ovário foi analisado usando o plotter de Kaplan Meier (KM-plotter), incluindo sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS)22.

  1. Vá para KM-plotter (consulte Tabela de Materiais) e clique em Iniciar KM-plotter para câncer de ovário.
  2. Insira TMOD3 na caixa Affy id/Gene symbol .
  3. Escolha Selecionar automaticamente o melhor ponto de corte em Dividir pacientes por caixa.
  4. Escolha contém platina na opção de quimioterapia ao realizar a análise de prognóstico para pacientes de quimioterapia à base de platina.
  5. Escolha TCGA em Usar os seguintes conjuntos de dados para a caixa de análise .
  6. Clique em Desenhar gráfico de Kaplan-Meier para obter os resultados (consulte a Figura Suplementar 2).

5. Plotador ROC

NOTA: O Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) Plotter foi utilizado para analisar a expressão de TMOD3 em pacientes resistentes ou sensíveis à quimioterapia à base de platina e permite a validação do gene interessado como marcador preditivo por curvas ROC. Os conjuntos de dados do plotter ROC no nível do transcriptoma são principalmente dos bancos de dados TCGA e GEO e contêm dados de tratamento e resposta de 1816 pacientes com câncer de ovário23.

  1. Vá para o ROC Plotter (consulte a Tabela de Materiais) e clique em ROC plotter para câncer de ovário.
  2. Insira TMOD3 na caixa Símbolo do gene .
  3. Escolha Sobrevida livre de recidiva em 6 meses na caixa Responde e escolha Platin na caixa Tratamento .
  4. Clique em Calcular para obter os resultados (consulte a Figura 3 suplementar).

6. Análise de mRNA-miRNA

NOTA: Os miRNAs direcionados ao TMOD3 foram previstos pelo TargetScan24 e, em seguida, a correlação do TMOD3 com esses miRNAs no conjunto de dados de câncer de ovário TCGA foi analisada pelo cBioportal25. Em seguida, o resultado acima foi visualizado pelo Cytoscape26. A expressão de miRNA em pacientes com câncer de ovário sensível à cisplatina e resistente a medicamentos foi analisada por LinkedOmics27.

  1. Vá para TargetScan (consulte Tabela de Materiais) e insira TMOD3 na caixa Insira um símbolo de gene humano (consulte a Figura Suplementar 4A).
  2. Acesse o cBioportal (consulte a Tabela de Materiais).
  3. Escolha o conjunto de dados Ovarian Serous Cystadenocarcinoma (TCGA, Nature 2011) e insira os símbolos TMOD3 e miRNA na caixa Enter Genes .
  4. Clique em Submit Query para obter os dados de correlação de TMOD3 com miRNAs no conjunto de dados de câncer de ovário TCGA (ver Figura Suplementar 4B) e, em seguida, visualize o resultado pelo Cytoscape (ver Tabela de Materiais) (ver Figura Suplementar 4C).
  5. Vá para LinkedOmics (consulte Tabela de materiais) e selecione TCGA_OV coorte de amostra .
  6. Escolha clínico na caixa Selecionar conjunto de dados de pesquisa e selecione o status platinum na caixa Selecionar atributo do conjunto de dados de pesquisa .
  7. Escolha miRNASeq na caixa Selecionar conjunto de dados de destino e escolha teste t em Selecionar método estatístico.
  8. Clique em Submit Query para obter os resultados (veja a Figura 4D suplementar).

7. Análise de imunoinfiltração

NOTA: O banco de dados do Atlas de Proteínas Humanas (HPA) foi usado para analisar a distribuição de TMOD3 em várias células imunes. O TIMER é um banco de dados on-line conveniente que analisa a infiltração imunológica associada a vários tipos de câncer28. Este estudo usou o TIMER para analisar a relação entre a expressão de mRNA de TMOD3 e a pureza do câncer de ovário e a infiltração de células imunes. O TISIDB é um portal online para interações tumor-sistema imunológico29. Este estudo usou o TISIDB para determinar a correlação entre o TMOD3 e os imunomoduladores no câncer de ovário.

  1. Vá para HPA (consulte Tabela de materiais) e insira TMOD3 na caixa Pesquisar e obtenha o resultado.
  2. Escolha Imune para mostrar a distribuição de TMOD3 em várias células imunes (consulte a Figura 5A suplementar).
  3. Vá para TIMER (consulte Tabela de Materiais) e insira TMOD3 na caixa Símbolo do Gene .
  4. Escolha OV na caixa de tipos de câncer e clique em Enviar para obter o resultado (consulte a Figura 5B suplementar).
  5. Vá para TISIDB (consulte Tabela de Materiais) e insira TMOD3 na caixa Símbolo do gene .
  6. Clique em Submit para obter o resultado (consulte a Figura 5C suplementar).

8. Redes de coexpressão de TMOD3 no câncer de ovário

NOTA: Os genes co-expressos com TMOD3 foram analisados por LinkedOmics, e os genes TOP50 foram exibidos por mapas de calor. Os genes que interagem com TMOD3 foram preditos pelo STRING30. Em seguida, os genes sobrepostos foram exibidos pelo diagrama de Venn. Os genes sobrepostos foram funcionalmente anotados por DAVID31para as vias Gene Ontology Biological Process (GO-BP), Gene Ontology Cellular Component (GO-CC), Gene Ontology Molecular Function (GO-MF) e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

  1. Vá para LinkedOmics e selecione TCGA_OV coorte de amostra.
  2. Escolha RNAseq na caixa Selecionar conjunto de dados de pesquisa e na caixa Selecionar conjunto de dados de destino .
  3. Clique em Enviar consulta para obter os resultados dos genes co-expressos com TMOD3.
  4. Vá para STRING (consulte Tabela de Materiais) e insira TMOD3 na caixa Nome da Proteína .
  5. Escolha homo sapiens na caixa Organismos e clique em pesquisar para obter o resultado (consulte a Figura Suplementar 6).
  6. Vá para DAVID (consulte Tabela de Materiais).
  7. Insira os genes sobrepostos na caixa Inserir lista de genes e escolha ENSEMBL _GENE_SYMBOL na caixa Selecionar identificador .
  8. Clique em Submit List para obter os resultados (consulte a Figura 7 suplementar).

9. Banco de dados CTD

NOTA: O banco de dados CTD é uma nova ferramenta para analisar as relações entre química, genes, fenótipos, doenças e ambiente32. O banco de dados CTD prevê medicamentos direcionados ao TMOD3. O banco de dados PubChem é então usado para determinar a estrutura molecular definitiva do medicamento.

  1. Vá para o banco de dados CTD (consulte Tabela de materiais) e escolha Consulta de interação química - gênica no menu Pesquisar .
  2. Insira TMOD3 na caixa GENE e clique em pesquisar para obter os resultados (consulte a Figura 8 suplementar).
  3. Vá para o banco de dados PubChem (consulte Tabela de Materiais) e insira medicamentos na caixa de pesquisa para obter os resultados (consulte a Figura Suplementar 9).

Resultados

Expressão de TMOD3 no câncer de ovário
Primeiro, o banco de dados GEO mostrou que os níveis de expressão de mRNA de TMOD3 foram elevados em conjuntos de dados de microarray GSE51088 e GSE66957 (Figura 1A, B). O TMOD3 também foi altamente expresso no câncer de ovário em comparação com os tecidos ovarianos normais pela ferramenta TNMplot web (Figura 1C). A análise dos dados de CPTAC ...

Discussão

O citoesqueleto tem sido considerado essencial no desenvolvimento e progressão, tratamento e prognóstico de vários tumores52. Comparado com o TMOD1, que é restrito aos eritrócitos e ao sistema cardiovascular53, e o TMOD2, que é restrito ao sistema nervoso54, o TMOD3 tem uma distribuição ubíqua, o que torna o estudo do TMOD3 em tumores sistêmicos mais popular14,15,16,17,18,19

Divulgações

Os autores relatam não haver conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por doações da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (nº 32171143, 31771280) e doações da Fundação de Ciências Naturais do Departamento de Educação da Província de Jiangsu (nº 18KJD360003, 21KJD320004).

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterCorrelation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD databaseNorth Carolina State UniversityTo analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of HealthNetwork Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for Cancer ResearchA comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIGene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Alice Wallenberg foundationThe Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityPrognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmicsBaylor College of MedicineA platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem databaseU.S. National Library of MedicineTo determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter Department of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityValidation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRINGSwiss Institute of BioinformaticsCoexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScanWhitehead Institute for Biomedical ResearchPrediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMERHarvard UniversitySystematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBThe University of Hong KongA web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDepartment of Bioinformatics of the Semmelweis UniversityGene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANThe University of ALabama at Birmingham Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)

Referências

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