卵巣癌におけるプラチナ耐性および免疫浸潤のマーカーとしてのトロポモジュリン3過剰発現

要約

トロポモジュリン3(TMOD3)は、近年、腫瘍での研究が進んでいます。この研究は、TMOD3が卵巣がんで高発現し、プラチナ製剤耐性および免疫浸潤と密接に関連していることを報告した最初の研究です。これらの結果は、卵巣がんの治療結果の改善に役立つ可能性があります。

要約

細胞骨格は、卵巣がんにおけるプラチナ製剤耐性に重要な役割を果たしています。トロポモジュリン3(TMOD3)は、多くの腫瘍の発生に重要ですが、卵巣がんの薬剤耐性におけるその役割は未解明のままです。本研究では、Gene Expression Omnibus(GEO)、The Cancer Genome Atlas(TCGA)、Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium(CPTAC)のデータベースからのデータを解析することにより、卵巣がんと正常組織におけるTMOD3の発現を比較し、プラチナ製剤感受性卵巣がんとプラチナ製剤抵抗性卵巣がんにおけるプラチナ製剤治療後のTMOD3の発現を調べました。Kaplan-Meier法を使用して、卵巣がん患者の全生存期間(OS)および無増悪生存期間(PFS)に対するTMOD3の効果を評価しました。TargetScanを用いてTMOD3を標的とするmicroRNA(miRNA)を予測し、TCGAデータベースを用いて解析しました。Tumor Immune Estimation Resource(TIMER)および腫瘍免疫系相互作用の統合リポジトリポータル(TISIDB)を使用して、TMOD3発現と免疫浸潤との関係を決定しました。卵巣がんにおけるTMOD3共発現ネットワークは、LinkedOmics、Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins(STRING)、およびThe Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery(DAVID)バイオインフォマティクスを使用して調査されました。その結果、TMOD3は卵巣がんで高発現し、卵巣がんの等級付け、病期分類、転移と関連していることが示されました。TMOD3の発現は、プラチナ製剤で治療された卵巣がん細胞および患者で有意に減少しました。しかし、TMOD3の発現は、プラチナ製剤耐性卵巣がん細胞および組織において、プラチナ製剤感受性のものと比較して高かった。プラチナ製剤をベースとした化学療法で治療された卵巣がん患者では、TMOD3の発現が高いほどOSとPFSが低いと有意に関連していました。miRNAを介した転写後調節は、卵巣がんおよびプラチナ製剤耐性卵巣組織における高いTMOD3発現に関与している可能性があります。TMOD3 mRNAの発現は、卵巣がんにおける免疫浸潤と関連していました。これらの知見は、TMOD3が卵巣がんで高発現し、プラチナ製剤耐性および免疫浸潤と密接に関連していることを示しています。

概要

卵巣がんは、婦人科腫瘍の死亡率で世界で2番目に高いがんです¹。病理組織学に基づいて、生殖細胞、性腺間葉系、上皮性腫瘍の3つのタイプに分類でき、そのうち患者の90%が上皮性卵巣癌です。卵巣がんに関連する危険因子には、持続的な排卵、ゴナドトロピン曝露の増加、および炎症性サイトカインが含まれます²。卵巣がんの症例の75%以上は進行した病期まで発見されず、効果的な治療法がありません。進行卵巣がんの患者さんは予後が不良で、腹腔内投与や標的療法などの新たな化学療法レジメンにもかかわらず、5年生存率は20%未満です。卵巣がんの標準治療は、主に腫瘍切除手術とそれに続くプラチナ製剤やパクリタキセルなどの薬剤による化学療法です。しかし、腫瘍の再発は症例の約70%で発生します¹。シスプラチンは、DNAの複製と転写を妨害することにより治療効果を発揮し、現在、卵巣がん化学療法の第一選択薬です。しかし、卵巣がん患者のかなりの割合がプラチナ製剤耐性です³。薬物排出、細胞の解毒、DNA修復、アポトーシス、オートファジーなどの複数の細胞プロセスは、卵巣がん細胞のプラチナ耐性に重要です^4,5,6....

プロトコル

1. 遺伝子発現オムニバス (GEO)

注:卵巣がん、プラチナ製剤で治療された卵巣がん、および薬剤耐性卵巣がんにおけるTMOD3発現は、GEOデータセットから導き出されました。すべてのデータセットの研究タイプは配列による発現プロファイリングであり、生物はホモサピエンスでした。

1. GEOデータベース(Table of Materialsを参照)に移動し、検索ボックスにTMOD3、卵巣がん、薬剤耐性またはデータアクセッションなどのキーワードを入力します(補足図1Aを参照)。
2. [定義] グループ ボックスでデータを異なるグループに分割します。オプションメニューの「Apply adjustment to the P-values」ボックスで「Benjamini and Hochberg (False discovery rate)」を選択し、「<....

ディスカッション

細胞骨格は、さまざまな腫瘍の発生と進行、治療、および予後に不可欠であると考えられてきた⁵²。赤血球と心血管系⁵³に限定されるTMOD1、および神経系⁵⁴に限定されるTMOD2と比較して、TMOD3は遍在する分布を有しており、全身性腫瘍におけるTMOD3の研究をより一般的にしている14,15,16,17,18,19.......

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
cBioportal	Memorial Sloan Kettering Cancer Center		Correlation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD database	North Carolina State University		To analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
Cytoscape	National Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of Health		Network Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVID	Frederick National Laboratory for Cancer Research		A comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEO	NCBI		Gene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPA	Knut & Alice Wallenberg foundation		The Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Prognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmics	Baylor College of Medicine		A platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem database	U.S. National Library of Medicine		To determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Validation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRING	Swiss Institute of Bioinformatics		Coexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScan	Whitehead Institute for Biomedical Research		Prediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMER	Harvard University		Systematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDB	The University of Hong Kong		A web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplot	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Gene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCAN	The University of ALabama at Birmingham		Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)