原调节蛋白 3 过表达作为卵巢癌铂耐药和免疫浸润的标志物

摘要

近年来，原调节蛋白 3 （TMOD3） 在肿瘤中的研究越来越多。这项研究首次报道了 TMOD3 在卵巢癌中高表达，并且与铂类耐药和免疫浸润密切相关。这些结果可能有助于改善卵巢癌的治疗结果。

摘要

细胞骨架在卵巢癌的铂耐药中起重要作用。原调节蛋白 3 （TMOD3） 在许多肿瘤的发展中起关键作用，但其在卵巢癌耐药性中的作用仍未得到探索。通过分析来自基因表达综合 （GEO）、癌症基因组图谱 （TCGA） 和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟 （CPTAC） 数据库的数据，本研究比较了 TMOD3 在卵巢癌和正常组织中的表达，并检查了铂类治疗后 TMOD3 的表达铂敏感和铂耐药卵巢癌。采用 Kaplan-Meier 方法评估 TMOD3 对卵巢癌患者总生存期 （OS） 和无进展生存期 （PFS） 的影响。使用 TargetScan 预测靶向 TMOD3 的 microRNAs （miRNA），并使用 TCGA 数据库进行分析。使用肿瘤免疫估计资源 （TIMER） 和肿瘤-免疫系统相互作用的集成存储库门户 （TISIDB） 来确定 TMOD3 表达与免疫浸润之间的关系。使用 LinkedOmics、交互基因/蛋白质检索检索工具 （STRING） 和注释、可视化和集成发现数据库 （DAVID） 生物信息学探索卵巢癌中的 TMOD3 共表达网络。结果显示，TMOD3 在卵巢癌中高表达，并与卵巢癌的分级、分期和转移相关。TMOD3 表达在铂治疗卵巢癌细胞和患者中显著降低。然而，与铂敏感的卵巢癌细胞和组织相比，TMOD3 在铂耐药卵巢癌细胞和组织中的表达更高。在接受铂类化疗的卵巢癌患者中，较高的 TMOD3 表达与较低的 OS 和 PFS 显著相关。miRNA 介导的转录后调控可能是卵巢癌和铂类耐药卵巢组织中 TMOD3 高表达的原因。TMOD3 mRNA 的表达与卵巢癌的免疫浸润有关。这些发现表明 TMOD3 在卵巢癌中高度表达，并且与铂耐药和免疫浸润密切相关。

引言

卵巢癌是全球妇科肿瘤死亡率第二高的癌症¹。根据组织病理学可分为三种类型：生殖细胞、性腺间充质和上皮肿瘤，其中 90% 的患者是上皮性卵巢癌。与卵巢癌相关的危险因素包括持续排卵、促性腺激素暴露增加和炎性细胞因子²。超过 75% 的卵巢癌病例直到晚期才被发现，导致缺乏有效的治疗。晚期卵巢癌患者的预后较差，尽管接受了新的化疗方案，例如腹膜内给药和靶向治疗，但 5 年生存率不到 20%。卵巢癌的标准治疗主要包括肿瘤切除手术，然后用铂类和紫杉醇等药物进行化疗。然而，约 70% 的病例会发生肿瘤复发¹。顺铂通过干扰 DNA 复制和转录发挥其治疗作用，目前是卵巢癌化疗的一线药物。然而，很大一部分卵巢癌患者对铂类耐药³。多种细胞过程，如药物外排、细胞解毒、DNA 修复、细胞凋亡和自噬，在卵巢癌细胞的铂耐药性中至关重要 ^4,5,6。

细胞骨架的改变是影响卵巢癌铂耐药的重要机制。最近有报道，细胞骨架相关基因通常异常表达，并且在顺铂触发的细胞凋亡存在下，肌动....

研究方案

1. 基因表达综合 （GEO）

注意：TMOD3 在卵巢癌、用铂药物治疗的卵巢癌和耐药卵巢癌中的表达来自 GEO 数据集。所有数据集的研究类型均为阵列表达谱，生物体为智人。

1. 转到 GEO 数据库（参见材料表），并在搜索框中输入关键字，例如 TMOD3、卵巢癌和耐药性或数据访问（参见补充图 1A）。
2. 在 Define group 框中将数据划分为不同的组。在选项菜单中，在 Apply adjustment to the P values 框中选择 Benjamini 和 Hochberg （False discovery rate），然后单击 GEO2R 菜单中的 analyzed。单击 Download full table 以获取结果....

结果

TMOD3 在卵巢癌中的表达
首先，GEO 数据库显示 TMOD3 的 mRNA 表达水平在 GSE51088 和 GSE66957 的微阵列数据集中升高（图 1A、B）。通过 TNMplot 网络工具，与正常卵巢组织相比，TMOD3 在卵巢癌中也高度表达（图 1C）。通过 UALCAN 网络工具对 CPTAC 数据的分析表明，卵巢癌中 TMOD3 的蛋白质水平也显着高于正常卵?.......

讨论

细胞骨架被认为在各种肿瘤的发生和进展、治疗和预后中至关重要⁵²。与局限于红细胞和心血管系统的 TMOD1⁵³ 和局限于神经系统的 TMOD2⁵⁴ 相比，TMOD3 的分布无处不在，这使得 TMOD3 在系统性肿瘤中的研究更受欢迎 14,15,16,17,18,19

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
cBioportal	Memorial Sloan Kettering Cancer Center		Correlation analysis of  TMOD3 with targeted miRNAs (https://www.cbioportal.org)
CTD database	North Carolina State University		To analyze the relationships between chemistry, genes, phenotype, disease, and environment (https://ctdbase.org/)
Cytoscape	National Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of Health		Network Data Integration, Analysis, and Visualization (www.cytoscape.org/)
DAVID	Frederick National Laboratory for Cancer Research		A comprehensive set of functional annotation tools for investigators to understand the biological meaning behind large lists of genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEO	NCBI		Gene expression analysis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPA	Knut & Alice Wallenberg foundation		The Human Protein Atlas (HPA) database helped analyze the distribution of TMOD3 in various immune cells (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Prognostic Analysis (https://kmplot.com/analysis/)
LinkedOmics	Baylor College of Medicine		A platform for biologists and clinicians to access, analyze and compare cancer multi-omics data within and across tumor types (http://www.linkedomics.org/)
PubChem database	U.S. National Library of Medicine		To determine the definitive molecular structure of the drug
ROC Plotter	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Validation of the interest gene as a predictive marker (http://www.rocplot.org/)
STRING	Swiss Institute of Bioinformatics		Coexpression networks analysis(https://string-db.org)
TargetScan	Whitehead Institute for Biomedical Research		Prediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)
TIMER	Harvard University		Systematical analysis of immune infiltrates across diverse cancer types (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDB	The University of Hong Kong		A web portal for tumor and immune system interaction(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplot	Department of Bioinformatics of the Semmelweis University		Gene expression analysis (https://www.tnmplot.com/ )
UALCAN	The University of ALabama at Birmingham		Gene expression analysis (http://ualcan.path.uab.edu)