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3.25 : 影响溶解的因素:药物 pKa、亲脂性和胃肠道 pH

胃肠道 (GI) 内的药物吸收是一个复杂的过程,受多个关键因素的影响,包括部位 pH、药物的解离常数 (pKa) 和药物的亲脂性。胃肠道呈现 pH 梯度,胃中的环境为酸性,小肠中的环境为碱性。这种 pH 变化直接影响药物的电离状态。

药物的 pKa 和胃肠道 (GI) 的 pH 值通过影响药物的电离状态、溶解度和吸收,在药物溶解中起着至关重要的作用。pKa 高于 8 的极弱酸和 pKa 低于 5 的极弱碱,例如苯妥英和咖啡因,主要以非离子化形式存在,且吸收迅速,不受 pH 值影响。相反,酸性 pKa 值在 2.5 到 7.5 之间的药物,包括几种非甾体抗炎药 (NSAID) 和青霉素类似物,以及碱性 pKa 值在 5 到 11 之间的药物,如吗啡类似物,则受 pH 值依赖性吸收的影响。这些药物在有利于其非离子化状态的环境中吸收更有效——酸性环境对酸类药物,碱性环境对碱类药物。而pKa超出这些范围的药物,例如强酸 (pKa < 2.5) 和强碱 (pKa > 11),在整个胃肠道中仍处于离子化状态,导致其吸收不良,因为它们的离子形式会阻碍跨脂质膜的被动扩散。了解 pKa 和 pH 之间的关系有助于优化药物配方,以实现靶向溶解和吸收。

药物的药代动力学特征受其 pKa 和生理相关 pH 水平下产生的电离作用的显著影响。在 pH 值远离药物pKa的环境中,药物会高度电离,从而增加其溶解度但降低膜渗透性。相反,在药物pKa附近,药物基本保持非电离状态,有利于药物通过生物膜吸收。因此,弱酸在碱性条件下溶解得更好,而弱碱在酸性环境中溶解得更好,从而影响药物在胃肠道中的溶解和生物利用度。

只有脂溶性高的非离子化药物才能有效吸收进入体循环。药物的吸收取决于其亲水亲脂平衡 (HLB)。这意味着药物需要足够的水溶性才能溶解在吸收部位,并且需要足够的脂溶性才能穿过富含脂质的生物膜,从而进入体循环。脂溶性被量化为分配系数(K_ow),即药物在亲脂性溶剂(如正辛醇)和水相之间的分配程度。根据经验,辛醇/pH 7.4 缓冲液分配系数值介于 1 和 2 之间足以实现被动膜渗透性和最佳生物利用度。

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Drug AbsorptionGastrointestinal TractPH GradientDrug PKaLipophilicityIonization StateSolubilityNonsteroidal Anti inflammatory Drugs NSAIDsPassive DiffusionPharmacokinetic ProfileBioavailabilityHydrophilic lipophilic Balance HLBAcidic EnvironmentAlkaline EnvironmentDrug Formulation

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