3.25 : Fatores que afetam a dissolução: pKa do fármaco, lipofilicidade e pH GI

A absorção do fármaco no trato gastrointestinal (GI) é um processo complexo influenciado por vários fatores importantes, incluindo o pH do local, a constante de dissociação do fármaco (pKa) e a lipofilicidade do fármaco. O trato GI possui um gradiente de pH, com um ambiente ácido no estômago e um ambiente mais alcalino no intestino delgado. Essa variação de pH afeta diretamente o estado de ionização dos fármacos.

O pKa de um fármaco e o pH do trato gastrointestinal (GI) desempenham papéis cruciais na dissolução do fármaco, influenciando o estado de ionização, solubilidade e absorção do fármaco. Ácidos muito fracos com um pKa acima de 8 e bases muito fracas com um pKa abaixo de 5, como fenitoína e cafeína, existem predominantemente em sua forma não ionizada e apresentam absorção rápida e independente do pH. Por outro lado, medicamentos com valores de pKa ácido entre 2,5 e 7,5, incluindo vários anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e análogos de penicilina, e aqueles com valores de pKa básico entre 5 e 11, como análogos de morfina, estão sujeitos à absorção dependente do pH. Esses medicamentos conseguem absorver de forma mais eficiente em ambientes que favorecem seu estado não ionizado — ácido para ácidos e alcalino para bases. Os medicamentos que estão fora dessas faixas de pKa, como ácidos mais fortes (pKa < 2,5) e bases mais fortes (pKa > 11), permanecem ionizados por todo o trato gastrointestinal, culminando em má absorção, pois suas formas iônicas dificultam a difusão passiva através das membranas lipídicas. Entender a relação entre pKa e pH ajuda a otimizar as formulações de medicamentos para obter dissolução e absorção adequadas.

O perfil farmacocinético de um medicamento é significativamente influenciado por seu pKa e ionização resultante em níveis de pH fisiologicamente relevantes. Em ambientes nos quais o pH está longe do pKa do fármaco, este se torna altamente ionizado, o que aumenta sua solubilidade, mas diminui a permeabilidade da membrana. Por outro lado, ele permanece amplamente ionizado próximo ao pKa do fármaco, favorecendo a absorção através das membranas biológicas. Como consequência, ácidos fracos se dissolvem melhor em condições básicas, enquanto bases fracas se dissolvem melhor em ambientes ácidos, impactando tanto a dissolução do fármaco quanto a biodisponibilidade no trato gastrointestinal.

Somente fármacos não ionizados com alta solubilidade lipídica são absorvidos eficientemente na circulação sistêmica. A absorção de um fármaco depende de seu equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB). Isso faz com que um fármaco precise de solubilidade aquosa adequada para se dissolver no local de absorção e solubilidade lipídica suficiente para atravessar a biomembrana rica em lipídios, facilitando a entrada na circulação sistêmica. A solubilidade lipídica é quantificada como o coeficiente de partição (K_ow), que é a medida em que um fármaco se distribui entre um solvente lipofílico, como n-octanol, e uma fase aquosa. Empiricamente, um valor de coeficiente de partição do tampão octanol/pH 7,4 entre 1 e 2 é suficiente para alcanãr permeabilidade passiva da membrana e biodisponibilidade ideal.