3.25 : 용해에 영향을 미치는 요인: 약물 pKa, 친유성 및 GI pH

위장관(GI)관 내에서의 약물 흡수는 부위 pH, 약물의 해리상수(pKa), 약물의 친유성을 포함한 여러 가지 중요한 요인의 영향을 받는 복잡한 과정입니다. GI관은 pH 기울기를 보이는데, 위는 산성 환경이고 소장은 알칼리성 환경입니다. 이 pH 변화는 약물의 이온화 상태에 직접적인 영향을 미칩니다.

약물의 pKa와 위장관(GI)의 pH는 약물의 이온화 상태, 용해도 및 흡수에 영향을 미쳐 약물 용해에 중요한 역할을 합니다. 페니토인과 카페인과 같이 pKa가 8 이상인 매우 약한 산과 pKa가 5 미만인 매우 약한 염기는 주로 유니온화된 형태로 존재하며 빠르고 pH에 독립적인 흡수를 보입니다. 반대로, 여러 비스테로이드성 항염제(NSAID)와 페니실린 유사체를 포함하여 산성 pKa 값이 2.5~7.5인 약물과 모르핀 유사체와 같이 염기성 pKa 값이 5~11인 약물은 pH에 따라 흡수됩니다. 이러한 약물은 유니온화된 상태를 선호하는 환경(산의 경우 산성, 염기의 경우 알칼리성)에서 더 효율적으로 흡수됩니다. 강한 산(pKa < 2.5) 및 강한 염기(pKa > 11)와 같이 이러한 pKa 범위를 벗어나는 약물은 GI관 전체에 걸쳐 이온화된 상태로 유지되어 이온 형태가 지질막을 통한 수동 확산을 방해하기 때문에 흡수가 잘 되지 않습니다. pKa와 pH 간의 관계를 이해하면 표적 용해 및 흡수를 위해 약물 제형을 최적화하는 데 도움이 됩니다.

약물의 약동학적 프로파일은 생리학적으로 관련된 pH 수준에서 pKa와 그에 따른 이온화에 의해 상당한 영향을 받습니다. pH가 약물의 pKa와 거리가 먼 환경에서는 약물이 고도로 이온화되어 용해도는 증가하지만 막 투과성은 감소합니다. 반대로 약물의 pKa 근처에서는 대체로 이온화되지 않아 생물학적 막을 통한 흡수가 유리합니다. 결과적으로 약산은 염기성 조건에서 더 잘 용해되고 약염기는 산성 환경에서 더 잘 용해되어 약물 용해와 위장관에서의 생물학적 이용 가능성에 영향을 미칩니다.

높은 지질 용해도를 가진 비이온화 약물만이 체계 순환계로 효율적으로 흡수됩니다. 약물의 흡수는 친수성-친유성 균형(HLB)에 달려 있습니다. 이는 약물이 흡수 부위에서 용해될 만큼 충분한 수용성과 지질이 풍부한 생체막을 통과하여 체계 순환계로 유입될 만큼 충분한 지질 용해도가 필요하다는 것을 의미합니다. 지질 용해도는 분배 계수(K_ow)로 정량화되며, 이는 약물이 n-옥탄올과 같은 친유성 용매와 수용성 상 사이에 분포되는 정도입니다. 경험적으로, 1~2 사이의 옥탄올/pH 7.4 완충액 분배 계수 값은 수동 막 투과성과 최적의 생체 이용률에 충분합니다.