3.25 : Czynniki wpływające na rozpuszczanie: pKa leku, lipofilowość i pH przewodu pokarmowego

Wchłanianie leku w obrębie przewodu pokarmowego (GI) jest złożonym procesem, na który wpływa kilka krytycznych czynników, w tym pH miejsca, stała dysocjacji leku (pKa) i lipofilowość leku. Przewód pokarmowy wykazuje gradient pH, z kwaśnym środowiskiem w żołądku i bardziej zasadowym środowiskiem w jelicie cienkim. Ta zmiana pH bezpośrednio wpływa na stan jonizacji leków.

PKa leku i pH przewodu pokarmowego odgrywają kluczową rolę w rozpuszczaniu leku, wpływając na stan jonizacji leku, rozpuszczalność i wchłanianie. Bardzo słabe kwasy o pKa powyżej 8 i bardzo słabe zasady o pKa poniżej 5, takie jak fenytoina i kofeina, występują głównie w formie zunifikowanej i wykazują szybką, niezależną od pH absorpcję. Z kolei leki o wartościach pKa kwasu między 2,5 a 7,5, w tym kilka niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i analogów penicyliny, a także te o wartościach pKa zasad między 5 a 11, takie jak analogi morfiny, podlegają absorpcji zależnej od pH. Leki te wchłaniają się wydajniej w środowiskach sprzyjających ich stanowi zjonizowanemu — kwaśnym dla kwasów i zasadowym dla zasad. Leki wykraczające poza te zakresy pKa, takie jak silniejsze kwasy (pKa < 2,5) i silniejsze zasady (pKa > 11), pozostają zjonizowane w całym przewodzie pokarmowym, co kończy się słabą absorpcją, ponieważ ich formy jonowe utrudniają bierną dyfuzję przez błony lipidowe. Zrozumienie związku między pKa i pH pomaga zoptymalizować formulacje leków pod kątem ukierunkowanego rozpuszczania i absorpcji.

Profil farmakokinetyczny leku jest znacząco zależny od jego pKa i wynikającej z niego jonizacji przy fizjologicznie istotnych poziomach pH. W środowiskach, w których pH jest dalekie od pKa leku, lek staje się silnie zjonizowany, zwiększając swoją rozpuszczalność, ale zmniejszając przepuszczalność błony. Z drugiej strony pozostaje w dużej mierze zjonizowany w pobliżu pKa leku, co sprzyja wchłanianiu przez błony biologiczne. W rezultacie słabe kwasy rozpuszczają się lepiej w warunkach zasadowych, podczas gdy słabe zasady rozpuszczają się lepiej w środowisku kwaśnym, co wpływa zarówno na rozpuszczanie leku, jak i biodostępność w przewodzie pokarmowym.

Tylko niezjonizowane leki o wysokiej rozpuszczalności w lipidach są skutecznie wchłaniane do krążenia systemowego. Wchłanianie leku zależy od jego równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB). Oznacza to, że lek potrzebuje odpowiedniej rozpuszczalności w wodzie, aby rozpuścić się w miejscu wchłaniania i wystarczającej rozpuszczalności w lipidach, aby przekroczyć bogatą w lipidy błonę biologiczną, ułatwiając wejście do krążenia systemowego. Rozpuszczalność w lipidach jest kwantyfikowana jako współczynnik podziału (K_ow), który jest stopniem, w jakim lek dystrybuuje się między rozpuszczalnikiem lipofilowym, takim jak n-oktanol, a fazą wodną. Empirycznie, wartość współczynnika podziału bufora oktanol/pH 7,4 między 1 a 2 jest wystarczająca dla biernej przepuszczalności błony i optymalnej biodostępności.