3.25 : Факторы, влияющие на растворение: pKa препарата, липофильность и pH ЖКТ

Всасывание лекарств в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) — сложный процесс, на который влияют несколько критических факторов, включая pH участка, константу диссоциации лекарства (pKa) и липофильность лекарства. ЖКТ демонстрирует градиент pH с кислой средой в желудке и более щелочной средой в тонком кишечнике. Это изменение pH напрямую влияет на состояние ионизации лекарств.

pKa препарата и pH желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) играют решающую роль в растворении препарата, влияя на состояние ионизации препарата, растворимость и абсорбцию. Очень слабые кислоты с pKa выше 8 и очень слабые основания с pKa ниже 5, такие как фенитоин и кофеин, существуют преимущественно в своей неионизированной форме и демонстрируют быструю, независимую от pH абсорбцию. Напротив, препараты с кислотными значениями pKa от 2,5 до 7,5, включая несколько нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аналоги пенициллина, и препараты с основными значениями pKa от 5 до 11, такие как аналоги морфина, подвергаются абсорбции, зависящей от pH. Эти препараты абсорбируются более эффективно в средах, которые благоприятствуют их неионизированному состоянию — кислых для кислот и щелочных для оснований. Лекарства, выходящие за пределы этих диапазонов pKa, такие как более сильные кислоты (pKa < 2,5) и более сильные основания (pKa > 11), остаются ионизированными на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, что приводит к плохому всасыванию, поскольку их ионные формы препятствуют пассивной диффузии через липидные мембраны. Понимание взаимосвязи между pKa и pH помогает оптимизировать лекарственные формулы для целевого растворения и всасывания.

Фармакокинетический профиль препарата в значительной степени зависит от его pKa и результирующей ионизации при физиологически значимых уровнях pH. В средах, где pH далек от pKa препарата, препарат становится высокоионизированным, что увеличивает его растворимость, но снижает проницаемость мембраны. И наоборот, он остается в значительной степени неионизированным при pH близком к pKa препарата, способствуя абсорбции через биологические мембраны. В результате слабые кислоты лучше растворяются в основных условиях, в то время как слабые основания лучше растворяются в кислых средах, влияя как на растворение препарата, так и на биодоступность в желудочно-кишечном тракте.

Только неионизированные препараты с высокой растворимостью в липидах эффективно всасываются в системный кровоток. Всасывание препарата зависит от его гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Это означает, что препарату необходима достаточная растворимость в воде для растворения в месте всасывания и достаточная растворимость в липидах для пересечения богатой липидами биомембраны, что облегчает попадание в системный кровоток. Растворимость в липидах количественно определяется как коэффициент распределения (K_ow), который представляет собой степень, в которой препарат распределяется между липофильным растворителем, таким как н-октанол, и водной фазой. Эмпирически, значение коэффициента распределения октанол/pH 7,4 буфера находится между 1 и 2, которого достаточно для пассивной проницаемости мембраны и оптимальной биодоступности.