3.25 : Fattori che Influenzano la Dissoluzione: pKa del Farmaco, Lipofilia e pH GI

L'assorbimento del farmaco nel tratto gastrointestinale (GI) è un processo complesso influenzato da diversi fattori critici, tra cui il pH del sito, la costante di dissociazione del farmaco (pKa) e la lipofilia del farmaco. Il tratto GI presenta un gradiente di pH, con un ambiente acido nello stomaco e un ambiente più alcalino nell'intestino tenue. Questa variazione di pH influisce direttamente sullo stato di ionizzazione dei farmaci.

La pKa di un farmaco e il pH del tratto gastrointestinale (GI) svolgono un ruolo cruciale nella dissoluzione del farmaco influenzandone lo stato di ionizzazione, la solubilità e l'assorbimento. Gli acidi molto deboli con una pKa superiore a 8 e le basi molto deboli con una pKa inferiore a 5, come la fenitoina e la caffeina, esistono prevalentemente nella loro forma non unificata e mostrano un assorbimento rapido e indipendente dal pH. Al contrario, i farmaci con valori di pKa acido tra 2,5 e 7,5, inclusi diversi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e analoghi della penicillina, e quelli con valori di pKa basici tra 5 e 11, come gli analoghi della morfina, sono soggetti ad assorbimento dipendente dal pH. Questi farmaci vengono assorbiti in modo più efficiente in ambienti che favoriscono il loro stato non unificato, acido per gli acidi e alcalino per le basi. I farmaci che non rientrano in questi intervalli di pKa, come gli acidi più forti (pKa < 2,5) e le basi più forti (pKa > 11), rimangono ionizzati in tutto il tratto gastrointestinale, con conseguente scarso assorbimento poiché le loro forme ioniche ostacolano la diffusione passiva attraverso le membrane lipidiche. Comprendere la relazione tra pKa e pH aiuta a ottimizzare le formulazioni dei farmaci per una dissoluzione e un assorbimento mirati.

Il profilo farmacocinetico di un farmaco è significativamente influenzato dalla sua pKa e dalla conseguente ionizzazione a livelli di pH fisiologicamente rilevanti. In ambienti in cui il pH è lontano dalla pKa del farmaco, il farmaco diventa altamente ionizzato, aumentando la sua solubilità ma diminuendo la permeabilità della membrana. Al contrario, rimane ampiamente non ionizzato vicino alla pKa del farmaco, favorendo l'assorbimento attraverso le membrane biologiche. Di conseguenza, gli acidi deboli si dissolvono meglio in condizioni basiche, mentre le basi deboli si dissolvono meglio in ambienti acidi, influenzando sia la dissoluzione del farmaco che la biodisponibilità nel tratto gastrointestinale.

Solo i farmaci non ionizzati con elevata solubilità lipidica vengono assorbiti in modo efficiente nella circolazione sistemica. L'assorbimento di un farmaco dipende dal suo bilancio idrofilo-lipofilo (HLB). Ciò implica che un farmaco necessita di un'adeguata solubilità in acqua per dissolversi nel sito di assorbimento e di una sufficiente solubilità lipidica per attraversare la biomembrana ricca di lipidi, facilitando l'ingresso nella circolazione sistemica. La solubilità lipidica è quantificata come coefficiente di ripartizione (K_ow), che è la misura in cui un farmaco si distribuisce tra un solvente lipofilo, come l'n-ottanolo, e una fase acquosa. Empiricamente, un valore del coefficiente di ripartizione del tampone ottanolo/pH 7,4 compreso tra 1 e 2 è sufficiente per la permeabilità passiva della membrana e una biodisponibilità ottimale.