3.25 : Facteurs affectant la dissolution : pKa du médicament, lipophilie et pH gastro-intestinal

L'absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal (GI) est un processus complexe influencé par plusieurs facteurs critiques, notamment le pH du site, la constante de dissociation du médicament (pKa) et la lipophilie du médicament. Le tractus gastro-intestinal présente un gradient de pH, avec un environnement acide dans l'estomac et un environnement plus alcalin dans l'intestin grêle. Cette variation de pH affecte directement l'état d'ionisation des médicaments.

Le pKa d'un médicament et le pH du tractus gastro-intestinal (GI) jouent un rôle crucial dans la dissolution du médicament en influençant l'état d'ionisation, la solubilité et l'absorption du médicament. Les acides très faibles avec un pKa supérieur à 8 et les bases très faibles avec un pKa inférieur à 5, comme la phénytoïne et la caféine, existent principalement sous leur forme non ionisée et présentent une absorption rapide et indépendante du pH. À l'inverse, les médicaments avec des valeurs de pKa acide comprises entre 2,5 et 7,5, y compris plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et analogues de la pénicilline, et ceux avec des valeurs de pKa basiques comprises entre 5 et 11, comme les analogues de la morphine, sont sujets à une absorption dépendante du pH. Ces médicaments sont absorbés plus efficacement dans des environnements qui favorisent leur état non ionisé, acide pour les acides et alcalin pour les bases. Les médicaments dont le pKa est inférieur à ces valeurs, comme les acides plus forts (pKa < 2,5) et les bases plus fortes (pKa > 11), restent ionisés dans tout le tube digestif, ce qui entraîne une mauvaise absorption car leurs formes ioniques entravent la diffusion passive à travers les membranes lipidiques. La compréhension de la relation entre le pKa et le pH permet d'optimiser les formulations de médicaments pour une dissolution et une absorption ciblées.

Le profil pharmacocinétique d'un médicament est significativement influencé par son pKa et l'ionisation qui en résulte à des niveaux de pH physiologiquement pertinents. Dans les environnements où le pH est éloigné du pKa du médicament, le médicament devient fortement ionisé, ce qui augmente sa solubilité mais diminue la perméabilité membranaire. Inversement, il reste largement syndiqué près du pKa du médicament, favorisant l'absorption à travers les membranes biologiques. En conséquence, les acides faibles se dissolvent mieux dans des conditions basiques, tandis que les bases faibles se dissolvent mieux dans des environnements acides, ce qui a un impact à la fois sur la dissolution du médicament et sur sa biodisponibilité dans le tractus gastro-intestinal.

Seuls les médicaments non ionisés à haute solubilité lipidique sont efficacement absorbés dans la circulation systémique. L'absorption d'un médicament dépend de son équilibre hydrophile-lipophile (BHL). Cela implique qu'un médicament a besoin d'une solubilité aqueuse adéquate pour se dissoudre au site d'absorption et d'une solubilité lipidique suffisante pour traverser la bio membrane riche en lipides, facilitant ainsi son entrée dans la circulation systémique. La solubilité lipidique est quantifiée par le coefficient de partage (K_ow), qui est la mesure dans laquelle un médicament se répartit entre un solvant lipophile, comme le n-octanol, et une phase aqueuse. Empiriquement, une valeur de coefficient de partage octanol/tampon pH 7,4 comprise entre 1 et 2 est suffisante pour une perméabilité membranaire passive et une biodisponibilité optimale.