3.25 : Factores que afectan la disolución: pKa del fármaco, lipofilia y pH gastrointestinal

La absorción de fármacos en el tracto gastrointestinal (GI) es un proceso complejo en el que influyen varios factores críticos, entre ellos el pH del sitio, la constante de disociación del fármaco (pKa) y la lipofilicidad del fármaco. El tracto GI presenta un gradiente de pH, con un entorno ácido en el estómago y un entorno más alcalino en el intestino delgado. Esta variación del pH afecta directamente el estado de ionización de los fármacos.

El pKa de un fármaco y el pH del tracto gastrointestinal (GI) desempeñan papeles cruciales en la disolución del fármaco al influir en el estado de ionización, la solubilidad y la absorción del fármaco. Los ácidos muy débiles con un pKa superior a 8 y las bases muy débiles con un pKa inferior a 5, como la fenitoína y la cafeína, existen predominantemente en su forma no ionizada y exhiben una absorción rápida, independiente del pH. Por el contrario, los fármacos con valores de pKa ácido entre 2,5 y 7,5, incluidos varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y análogos de la penicilina, y aquellos con valores de pKa básico entre 5 y 11, como los análogos de la morfina, están sujetos a una absorción dependiente del pH. Estos fármacos se absorben de manera más eficiente en entornos que favorecen su estado no ionizado: ácido para los ácidos y alcalino para las bases. Los fármacos que se encuentran fuera de estos rangos de pKa, como los ácidos más fuertes (pKa < 2,5) y las bases más fuertes (pKa > 11), permanecen ionizados a lo largo del tracto gastrointestinal, lo que provoca una mala absorción, ya que sus formas iónicas dificultan la difusión pasiva a través de las membranas lipídicas. Comprender la relación entre el pKa y el pH ayuda a optimizar las formulaciones de los fármacos para lograr una disolución y absorción específicas.

El perfil farmacocinético de un fármaco está significativamente influenciado por su pKa y la ionización resultante a niveles de pH fisiológicamente relevantes. En entornos donde el pH está lejos del pKa del fármaco, este se ioniza en gran medida, lo que aumenta su solubilidad pero disminuye la permeabilidad de la membrana. Por el contrario, permanece en gran medida ionizado cerca del pKa del fármaco, lo que favorece la absorción a través de las membranas biológicas. Como resultado, los ácidos débiles se disuelven mejor en condiciones básicas, mientras que las bases débiles se disuelven mejor en entornos ácidos, lo que afecta tanto a la disolución del fármaco como a su biodisponibilidad en el tracto gastrointestinal.

Solo los fármacos no ionizados con alta solubilidad lipídica se absorben de manera eficiente en la circulación sistémica. La absorción de un fármaco depende de su equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB). Esto implica que un fármaco necesita una solubilidad acuosa adecuada para disolverse en el sitio de absorción y una solubilidad lipídica suficiente para atravesar la biomembrana rica en lípidos, lo que facilita la entrada en la circulación sistémica. La solubilidad lipídica se cuantifica como el coeficiente de partición (K_ow), que es el grado en que un fármaco se distribuye entre un disolvente lipófilo, como el n-octanol, y una fase acuosa. Empíricamente, un valor de coeficiente de partición de octanol/tampón de pH 7,4 entre 1 y 2 es suficiente para la permeabilidad pasiva de la membrana y la biodisponibilidad óptima.