3.25 : Çözünmeyi Etkileyen Faktörler: İlaç pKa, Lipofiliklik ve GI pH'ı

Gastrointestinal (GI) sistemdeki ilaç emilimi, bölge pH'ı, ilacın ayrışma sabiti (pKa) ve ilacın lipofilisitesi gibi birkaç kritik faktörden etkilenen karmaşık bir süreçtir. GI sistemi, midede asidik bir ortam ve ince bağırsakta daha alkali bir ortam ile bir pH gradyanı sergiler. Bu pH değişimi, ilaçların iyonlaşma durumunu doğrudan etkiler.

Bir ilacın pKa'sı ve gastrointestinal (GI) sistemin pH'ı, ilacın iyonlaşma durumunu, çözünürlüğünü ve emilimini etkileyerek ilacın çözünmesinde önemli roller oynar. Fenitoin ve kafein gibi pKa'sı 8'in üzerinde olan çok zayıf asitler ve pKa'sı 5'in altında olan çok zayıf bazlar, çoğunlukla birleşmiş formlarında bulunur ve hızlı, pH'dan bağımsız emilim gösterirler. Tersine, birkaç nonsteroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAID'ler) ve penisilin analogları da dahil olmak üzere 2,5 ile 7,5 arasında asit pKa değerlerine sahip ilaçlar ve morfin analogları gibi 5 ile 11 arasında bazik pKa değerlerine sahip ilaçlar, pH'a bağlı emilime tabidir. Bu ilaçlar, birleşmiş durumlarını destekleyen ortamlarda daha verimli bir şekilde emilir; asitler için asidik ve bazlar için alkali. Bu pKa aralıklarının dışında kalan ilaçlar, örneğin daha güçlü asitler (pKa < 2,5) ve daha güçlü bazlar (pKa > 11), GI yolu boyunca iyonize kalır ve iyonik formları lipid zarları boyunca pasif difüzyonu engellediğinden zayıf emilimle sonuçlanır. pKa ile pH arasındaki ilişkiyi anlamak, hedeflenen çözünme ve emilim için ilaç formülasyonlarını optimize etmeye yardımcı olur.

Bir ilacın farmakokinetik profili, fizyolojik olarak ilgili pH seviyelerinde pKa'sı ve ortaya çıkan iyonizasyonundan önemli ölçüde etkilenir. pH'ın ilacın pKa'sından uzak olduğu ortamlarda, ilaç oldukça iyonize olur, çözünürlüğü artar ancak membran geçirgenliği azalır. Tersine, ilacın pKa'sı yakınında büyük ölçüde birleşmiş kalır ve biyolojik membranlar boyunca emilimi destekler. Sonuç olarak, zayıf asitler bazik koşullarda daha iyi çözünürken, zayıf bazlar asidik ortamlarda daha iyi çözünür ve bu da hem ilacın çözünmesini hem de GI yolundaki biyoyararlanımı etkiler.

Sadece yüksek lipid çözünürlüğüne sahip iyonize olmayan ilaçlar sistemik dolaşıma etkili bir şekilde emilir. Bir ilacın emilimi hidrofilik-lipofilik dengesine (HLB) bağlıdır. Bu denge, bir ilacın emilim bölgesinde çözünmek için yeterli sulu çözünürlüğe ve lipid açısından zengin biyomembranı geçmek için yeterli lipid çözünürlüğüne ihtiyaç duyduğu anlamına gelir ve bu da sistemik dolaşıma girişi kolaylaştırır. Lipid çözünürlüğü, bir ilacın n-oktanol gibi lipofilik bir çözücü ile sulu bir faz arasında dağılma derecesi olan bölme katsayısı (K_ow) olarak ölçülür. Ampirik olarak, 1 ile 2 arasında bir oktanol/pH 7.4 tampon bölme katsayısı değeri pasif membran geçirgenliği ve optimum biyoyararlanım için yeterlidir.