药物吸附的评价PVC-和非PVC为基础的管理管设置在使用泵

摘要

我们报告使用泵和模型药物（地西泮和他克莫司），用于药物吸附的评价方法。后用高效液相色谱法，药物浓度和吸附水平的施用套管药物分析计算。

摘要

管理组是直接应用的药物进入体内交付工具和由一个尖峰，点滴室，管，鲁尔适配器（连接器），用于保护针头帽，配件等。药物吸附到施用套管是在安全性和有效性方面的关键问题。虽然药物吸附是在一个管理集的质量的一个重要因素，存在用于药物吸附在管子的调节没有标准的评价方法。在这里，我们描述了药物吸收的评估协议的管理组管。制成的聚氯乙烯（PVC）管 - 和非PVC基聚合物材料被切成1米的长度。地西泮和他克莫司被用作模型药物。在动力学吸附研究中，我们选择了基于这些药物的临床使用的药物浓度和流速。在玻璃瓶中每种药物的稀释后，将稀释的药物溶液通过管输送施用的设置使用的泵。样品收集在琥珀色小瓶在适当的时间点，并使用高效液相色谱法进行分析的药物。药物浓度和吸附各级行政套管进行了计算。建议上可接受的标准，以确保的给药装置的质量。

引言

给药装置是由一个尖峰，一个滴注室，管，鲁尔接头（连接器），以及用于保护针头盖。其他配件，如气道单向阀，一调节夹具，一个在线过滤器，一个Y型管帽（喷射口），和一个针，也可附连到给药装置。药物吸附到管是在注射药物¹的递送的一个关键问题。吸附描述了一种药物到聚合物表面和药物的吸收入聚合物基质²的吸附。药物吸附到管在给药装置会导致不可预测的药物损失，使得难以控制递送的药物的浓度。因此，药物吸附到聚合物管是一大障碍的注射药物的精确传递到体内。然而，存在用于药物吸附的评价在施用套管没有标准的方法或法规准则。

药物吸附到管在施用套水平已使用各种评价方法^{1，2，3，4，5}的报道。试验方法和模型药物在吸附评价的关键因素。泵方法^1,3和滴注法^4,5已被广泛地用于吸附试验。在一般情况下，泵的方法应该在药物与低浓度和低流率作为输注条件的情况下使用。使用各种评价方法，药物吸附的许多研究已经报道了聚氯乙烯（PVC） -和在施用非PVC基管套^1，2，3，> 5。许多吸附药物可以选择调查施用套管是否有药物吸附潜力或没有。地西泮（ 图^1a）1,2，他克莫司（ 图^1b）5，硝酸甘油²和环孢菌素A ³是代表性的药物，在PVC-高吸附和非PVC基管中。

药物吸附在管子的评价，试验条件如流速和药物浓度是基于临床使用所选药物^1，6,7。在地西泮的情况下，以1毫升/分钟的流速，使用100微克/毫升的高浓度，以模仿为癫痫持续状态¹的治疗的初始剂量。对于他克莫司，10微克/ mL的浓度以10毫升/小时的流速被交付。葡萄糖溶液（5％）用于药物注射的稀释，并且管长为固定在1微米。玻璃瓶和小瓶应当用来防止在实验和贮存过程中附加的吸附。

在这项研究中，我们进行了动力学吸附研究与模型药物，地西泮和他克莫司，用泵方法。该协议的具体细节，从管准备吸附评价，以前描述。药物吸附的评价方法已用于确认注射药物性质和建议的临床使用给药组注射上的情况下，逐案^{1，2，3，4，5，6，7。}这个协议可以被用作标准技术的给药装置吸附评价。药物吸附的评价管国际标准可能是必要的，以确保药物输送的安全性和有效性。

研究方案

1.在管理集管的制备

注意:正执行切割步骤，以消除对药物吸附在管的长度差异的影响。

1. 使用标记标注与管型的管子的端部（ 例如，聚氯乙烯，聚氨酯（PU），和聚烯烃（PO））。
2. 删除所有可拆卸的配件，如连接器和针头盖。
3. 用锋利的剃刀，以确保清洁的边缘，从滴注腔的连接切断的管，以1米的长度。

2.药物注射稀释

注:使用玻璃瓶（1L）作为容器用于注射药液。执行精确的稀释步骤。验证市售药物产物的组成，并使用相同的批号为一个整体的实验组。

1. 标签与瓶药品名称（ 例如，地西泮或他克莫司）。
2. 稀释药物注射s的5％葡萄糖溶液，从5毫克/毫升到100微克/毫升为地西泮注射（2毫升在100 5毫升％葡萄糖溶液西泮注射的），并从5毫克/毫升至10微克/毫升为他克莫司注射（ 200μL的在100毫升的5％葡萄糖溶液）他克莫司注射。
   注:设置基于临床使用的药物和溶剂的测试浓度。
3. 轻轻旋动，以获得均匀的药液混合在瓶稀释液。
4. 在使用玻璃琥珀色小瓶收集稀释液（1-10）溶液量筒。
5. 验证的浓度，如在步骤4中描述。
   注:使用药物这些浓度作为出发点的浓度。

3.吸附动力学研究使用输液泵

注:确认使用前的吸附试验的泵管依赖性流量由于管的硬度。在精确的时间点，利用GLA采集样品SS瓶和小瓶，以防止在储存期间另外的药物吸附。 如图2进行测试。保护药物溶液对轻若该药具有光敏性。一式三份进行实验。

1. 而不产生气泡，预加载药物的稀释液到使用注射器的管。
   1. 该管的一端连接到注射器。
   2. 把管子的另一端插入瓶装药液。
   3. 拉回注射器柱塞直到管被完全填充有药液。
2. 安装管插入的输液泵。
   1. 打开输液泵的门，推释放杆。
   2. 将预装管进入输液泵并保持平直。
   3. 在安装完毕后的管端取下注射器。
   4. 放管的一端插入一个耐化学性的硼硅玻璃量筒收集药物SOLUT离子穿过管后。
3. 置（PVC，PU，或PO）的基础上管中的给药装置的类型的流量和药物（ 例如，用于安定1毫升/分钟和用于他克莫司为10mL /小时）。
4. 在不同时间点收集样品到琥珀色小瓶，在室温下。
   1. 收集1毫升西泮样品在0.05，0.30，0.55，和1.05小时。
   2. 收集10毫升的他克莫司样品在1.05，2.05，3.05，4.05和小时。

使用药物4.分析高效液相色谱法（HPLC）

注:建议在药物分析的HPLC方法在参考文献^1，8，9描述。使用串联质谱法（MS / MS）和免疫测定法的样品制备作为可供选择的方法^10，11之后。一式三份进行实验。

1. 权衡药物和在作为储备溶液1mg / mL的浓度溶解它们的有机溶剂。
   1. 使用甲醇作为安定原液的溶剂，由于西泮在5％葡萄糖中的低溶解度。
   2. 使用乙腈作为用于他克莫司原液的溶剂，由于他克莫司在5％葡萄糖中的低溶解度。
2. 通过稀释储备溶液制备标准溶液。
   1. 用甲醇稀释安定储备溶液至0.3125，0.625，1.25，2.5，5.0，10.0和20.0微克/毫升。
   2. 用5％的右旋糖稀释他克莫储备溶液至2.5，5.0，10.0，15.0，和20.0微克/毫升。
3. 分析使用带有UV检测^1，8，9 HPLC法的标准。
   注意:使用适当的检测方法（紫外，荧光等 ）进行药物分析。
   1. 斯坦注射10μLdards成用装有_C18柱（1.5毫米×250毫米，5微米）进行UV检测的HPLC系统。 表1为分析条件。
   2. 确认的特异性和线性^1，8，9。
      1. 对于特异性，监测药物峰（ 即，是否它是从其他峰在色谱分离），以确定该药物。
      2. 确认在校准范围的线性度（即峰面积结果是否成正比的浓度）。
   3. 得到校正曲线。
      1. 创建基于浓度对从标准^1，8，9色谱峰面积值图。
      2. 获得的线性回归方程^{，R 2}为校准曲线（ 例如， Y = AX + B，X:药物，Y的浓度:峰面积^{）1，8，9。}
4. 稀从吸附研究样品用甲醇安定或5％葡萄糖为他克莫司酌情使得它们落在校准范围内，并直接注入稀释样品的10μL的入HPLC系统。

5.计算药物浓度与吸附量的

1. 计算使用校准曲线（未知x和已知的y）的样本的药物浓度。
2. 计算使用下面的等式药物的吸附量:
   
   其中S:吸附量（％）
   合:注射的稀释后的药物浓度（微克/毫升）
   CP:药物浓度通过管子传递（微克/毫升）

结果

吸附在给药组管使用模型药物，地西泮（ 图1a）和他克莫司被动力学监测（ 图1b），和泵的方法（ 图2）。稀释药物（ 图2a）的混合物在使用输液泵（ 图2c）的固定流动速率（ 图2b图 ）通过PVC-和非基于PVC的管子通过。玻璃瓶被稍微打开以允许施用集管的插入。该药物是通过管（ 图2d）

讨论

药物吸附到给药装置在静脉给药意想不到的药物损失的原因。期间吸附，药物通常分配在输液的早期阶段管的聚合物材料;在达到吸附平衡后，药物的递送量被稳定^1。药物的吸附量应评估和最小化。药物吸附数的评价方法进行了研究，例如泵的方法和滴注法。相比于滴的方法，该泵的方法可以容易地没有偏压操纵。虽然给药设置与流量调节器（常规形式）在滴注法的使用，所希?...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)