הערכה ותרופות והספיחה כדי PVC- ואי-PVC מבוסס צינורות במנהל סטים באמצעות משאבה

Summary

אנו מדווחים על שיטה להערכת תרופה וספיחה באמצעות תרופות משאבה ודגם (diazepam ו tacrolimus). לאחר ניתוח התרופה באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעל ביצועים גבוהים, ריכוזי התרופה ורמות וספיחה בתוך הצינורות של ערכות הממשל מחושבים.

Abstract

סטי מנהל הם כלי משלוח עבור היישום הישיר של תרופות לתוך הגוף מורכבים ספייק, תא טפטוף, צינורות, מתאמי Luer (מחברים), כיסוי מחט להגנה, ואבזרים אחרים. וספיחה ותרופות לצינורות של ערכות ממשל היא בעיה קריטית מבחינת בטיחות ויעילות. למרות וספיחת סמים מהווה גורם חשוב באיכות של מערך ממשל, אין שיטות הערכה סטנדרטיות להסדרה וספיחת תרופת הצינורות. כאן אנו מתארים פרוטוקול הערכה עבור וספיחת תרופת צינורות של ערכות ממשל. טובאס פוליוויניל כלוריד (PVC) - וחומרים פולימריים שאינו מבוססים PVC קוצץ ל 1 מ 'אורך. Diazepam ו tacrolimus שימשו תרופות מודל. במחקר והספיחה קינטית, בחרנו את שיעור ריכוז וזרימת תרופה המבוססת על השימוש הקליני של תרופות אלו. לאחר הדילול של כל תרופה בתוך בקבוק זכוכית, פתרון התרופה בדילול נמסר דרך צינורותשל הממשל קובע באמצעות משאבה. דגימות נאספו צלוחיות ענבר בנקודות מתאימות זמן התרופות נותחו באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעל ביצועים גבוהים. ריכוזי התרופה ורמות וספיחה לצינורות של ערכות הממשל חושבו. קריטריונים מקובלים על מנת להבטיח את איכות ערכות ממשל מומלצים.

Introduction

סטי מנהל מורכבים ספייק, תא טפטוף, צינורות, מתאמי Luer (מחברים), וכן כיסוי מחט להגנה. אביזרים אחרים, כגון שסתום דרכי הנשימה, מלחציים, מווסתים, מסנן ב-קו, כובע Y-tube עם (יציאת הזרקה), ומחט, יכול גם להיות מחובר ערכות הממשל. וספיחה ותרופות לצינור היא סוגיה קריטית המשלוח של תרופות להזרקה ^1. וספיחה מתארת את הספיחה של תרופה על פני שטח הפולימר וקליטתם של תרופה לתוך המטריצה פולימריים ^2. וספיחה והתרופות לצינורות בסטים הממשל גורמת אובדן התרופה צפוי ומקשה לשלוט ריכוז התרופה נמסר. וספיחה ותרופות צינורות פולימריים לכן מכשול מרכזי להעברה המדויקת של תרופות להזרקה לתוך הגוף. עם זאת, אין שיטות סטנדרטיות או והנחיות רגולטוריות להערכה וספיחת תרופת צינורות בסטי ממשל.

הרמות וספיחת תרופת צינורות בסטי ממשל דווחו בשיטות הערכה שונות ^{1, 2, 3, 4, 5.} בדיקת שיטות ותרופות המודל הינם גורמי מפתח הערכה וספיחה. שיטת ^{1 משאבה, 3} ו טפטוף שיטת ^{4, 5} הייתה בשימוש נרחב עבור בדיקות וספיחה. באופן כללי, שיטת המשאבה אמורה לשמש במקרה של תרופות עם ריכוזים נמוכים וספיקות נמוכות כתנאים אינפוזיה. שימוש בשיטות הערכה שונות, מחקרים רבים וספיחת תרופה דווחו עבור פוליוויניל כלוריד (PVC) - וצינורות שאינם מבוססים PVC במנהל קובעים ^{1, 2, 3,}> 5. ניתן לבחור תרופות sorptive רבות לחקור האם הצינורות של ערכות הממשל יש פוטנציאל תרופה וספיחה או לא. Diazepam (איור 1 א) ^{1, 2,} tacrolimus (איור 1b) ^5, ניטרוגליצרין ^2, ו ציקלוספורין A ³ הן תרופות נציג עם וספיחה גבוהה PVC- והלא-PVC מבוסס שפופרות.

להערכה וספיחת תרופת הצינורות, תנאי בדיקה כגון קצב זרימה ואת ריכוז תרופה מבוססים על השימוש הקליני של התרופות שנבחרו ^{1, 6, 7.} במקרה של diazepam, ריכוז גבוה של 100 מיקרוגרם / מ"ל שימש בקצב זרימה של 1 מ"ל / דקה כדי לחקות את המינון הראשוני לטיפול מעמד אפילפטיקוס ^1. לקבלת tacrolimus, בריכוז של 10 מיקרוגרם / מ"לנמסר בקצב זרימה של 10 mL / h. פתרון דקסטרוז (5%) שמש עבור הדילול של זריקות סמים, אורך צינור נקבע 1 מ '. זכוכית בקבוקי בקבוקונים צריכים לשמש כדי למנוע וספיחה נוספת במהלך הניסוי והאחסון.

במחקר זה, ערכנו מחקר וספיחה הקינטית בתרופת מודל, diazepam ו tacrolimus, בשיטת משאבה. פרטים ספציפיים של פרוטוקול זה, מהכנה צינור להערכה וספיחה, תוארו בעבר. שיטות להערכה וספיחת תרופה כבר שמשו כדי לאשר מאפייני תרופה עבור זריקות וכן להמליץ על השימוש הקליני של זריקות עם סטי ממשל על בסיס כל מקרה לגופו ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} פרוטוקול זה יכול לשמש כסטנדרטטכניקה להערכת וספיחה של ערכות הממשל. סטנדרטים בינלאומיים להערכה וספיחת תרופת צינורות עשויים להיות נחוצים כדי להבטיח את הבטיחות ויעילות של אספקת סמים.

Protocol

1. הכנת הצינורות בסטי מנהל

הערה: בדיוק לבצע את צעד החיתוך להפחית את השפעתם של הבדלים באורך צינור על וספיחת תרופה.

1. לייבל סוף צינורות עם את סוג הצינור (למשל, PVC, פוליאוריטן (PU), ו polyolefin (PO)) באמצעות סמן.
2. הוצא את כל האביזרים ניתן להסרה, כגון מחברים וכיסויי מחט.
3. באמצעות תער חד על מנת להבטיח קצוות נקיים, לחתוך את הצינורות עד 1 מ 'אורך מהחיבור של תא הטפטוף.

2. דילול של זריקות ותרופות

הערה: השתמש בקבוק זכוכית (1 ליטר) כמכילת פתרון התרופה המוזרקת. בצע את הצעד דילול בדיוק. בדוק את רכב מוצר התרופה המשווק ולהשתמש מספר האצווה אותו עבור קבוצה ניסיונית כולו.

1. בקבוקי תווית עם שמות התרופות (למשל, diazepam או tacrolimus).
2. לדלל את הזרקת סמיםים עם פתרון דקסטרוז 5%, מ -5 מ"ג / מ"ל ​​ל -100 מיקרוגרם / מ"ל ​​עבור זריקות diazepam (2 מ"ל של הזרקת diazepam ב 100 מ"ל של תמיסת דקסטרוז 5%) ומן 5 מ"ג / מ"ל ​​עד 10 מיקרוגרם / מ"ל ​​עבור זריקות tacrolimus ( 200 μL של הזרקת tacrolimus ב 100 מ"ל של תמיסת דקסטרוז 5%).
   הערה: הגדרת הריכוזים שנבדקו בסמים ממיסים מבוסס על השימוש הקליני.
3. בעדינות מערבבים את פתרונות מדולל בבקבוק ידי מתערבל להשיג פתרונות התרופה הומוגנית.
4. אסוף פתרונות מדולל (1-10 מ"ל) צלוחיות ענבר בעזרת כוס סיימה גליל.
5. בדוק את הריכוז, כמתואר בשלב 4.
   הערה: משתמש ריכוזים אלה של תרופות כמו ריכוזים בנקודות ההתחלה.

3. לימוד קינטי וספיחה באמצעות משאבת אינפוזיה

הערה: לאשר את קצב זרימה תלוי צינור באמצעות משאבה לפני הבדיקה והספיחה בשל הקשיות של צינורות. לאסוף דגימות בנקודות זמן מדויקות ושימוש GLAבקבוקי בקבוקונים ss למנוע וספיחת תרופה נוספת במהלך האחסון. בצע את הבדיקה כפי שמוצג באיור 2. הגן על פתרון התרופה נגד אור אם שלתרופה רגישה. בצע את הניסויים בשלושה עותקים.

1. מבלי ליצור בועות אוויר, preload פתרון מדולל של התרופה לתוך הצינור באמצעות מזרק.
   1. חבר קצה אחד של הצינור מזרק.
   2. מכניס את הקצה השני של הצינור לתוך פתרון התרופה בבקבוקים.
   3. משוך לאחור את הבוכנה במזרק עד הצינור הוא מלא לחלוטין עם פתרון התרופה.
2. התקן את הצינור לתוך משאבת עירוי.
   1. פתח את הדלת של משאבת אינפוזיה ודחוף את ידית השחרור.
   2. הכנס את הצינור שנטען מראש לתוך משאבת אינפוזיה ולשמור אותו ישר.
   3. הסר את המזרק בסוף הצינור לאחר ההתקנה.
   4. שים סוף הצינור לתוך כוס בורוסיליקט עמידה כימי סיים גליל לאסוף תרופת solutיון לאחר שהוא עובר דרך הצינור.
3. הגדר את קצב הזרימה על פי סוג של צינור במערכה הממשל (PVC, PU, או PO) והתרופה (למשל, 1 מ"ל / דקה עבור diazepam ו -10 מ"ל / h עבור tacrolimus).
4. לאסוף דגימות לתוך צלוחיות ענבר בנקודות זמן שונות, בטמפרטורת החדר.
   1. לאסוף דגימות diazepam 1-מ"ל ב 0.05, 0.30, 0.55, ו -1.05 שעות.
   2. לאסוף דגימות tacrolimus 10 מ"ל ב 1.05, 2.05, 3.05, ו 4.05 שעות.

4. ניתוח של סמים באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית ביצועים גבוהים (HPLC)

הערה: מומלץ שיטות HPLC לניתוח סמים מתוארות אזכור ^{1, 8, 9.} השתמש ספקטרומטריית מסה טנדם (MS / MS) ו immunoassay לאחר הכנת המדגם כפי שיטות חלופיות ^{10, 11.} בצע את הניסויים בשלושה עותקים.

1. שקלו את הסמים לפזר אותם בממסים אורגניים בריכוז של 1 מ"ג / מ"ל ​​כפתרונות המניות.
   1. השתמש מתנול כממס עבור פתרון מניות diazepam בשל המסיסות הנמוכה של diazepam ב דקסטרוז 5%.
   2. השתמש אצטוניטריל כממס עבור פתרון מניות tacrolimus בשל המסיסות הנמוכה של tacrolimus ב דקסטרוז 5%.
2. הכינו פתרונות סטנדרטיים על ידי דילול מניות פתרונות.
   1. לדלל פתרונות המניות diazepam עם מתנול 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5, 5.0, 10.0, ו 20.0 מיקרוגרם / מ"ל.
   2. לדלל פתרונות המניות tacrolimus עם 5% דקסטרוז ל -2.5, 5.0, 10.0, 15.0, ו 20.0 מיקרוגרם / מ"ל.
3. לנתח סטנדרטים בשיטת HPLC עם UV זיהוי ^{1, 8, 9.}
   הערה: השתמש שיטת זיהוי מתאימה (UV, קרינה, וכו ') לניתוח סמים.
   1. להזריק 10 μL של סטןסטן- לתוך מערכת HPLC עם גילוי UV מצויד טור ₁₈ C (1.5 מ"מ × 250 מ"מ, 5 מיקרומטר). ראה טבלה 1 התנאים ניתוח.
   2. אשר את הספציפיות ליניאריות ^{1, 8, 9.}
      1. עבור סגוליות, לפקח על שיא התרופה (כלומר, בין אם זה הופרד פסגות אחרות הכרומתוגרמה) כדי לזהות את הסם.
      2. אשר ליניאריות בטווח הכיול (כלומר, אם התוצאות באזור השיא הן ביחס ישר הריכוזי).
   3. להשיג עקומות כיול.
      1. יצירת גרפים מבוססים על ריכוז לעומת ערך אזור שיא מ chromatograms של הסטנדרטים ^{1, 8, 9.}
      2. השג משוואות רגרסיה ליניארית עם R ² עבור עקומות כיול (למשל, Y = ax + b, x: ריכוז של התרופה, y: אזור השיא) ^{1, 8, 9.}
4. לדלל את דגימות מן המחקר וספיחה עם מתנול diazepam או 5% דקסטרוז עבור tacrolimus פי הצורך, כך הם נופלים בטווח כיול ישירות להזריק 10 μL של המדגם מדולל לתוך מערכת HPLC.

5. חישוב ריכוז תרופה ואת וספיחת הרמה

1. חשב את ריכוזי התרופה של דגימות באמצעות עקומות כיול (x ידוע וידוע y).
2. חשב את רמות וספיחה של תרופות באמצעות המשוואה הבאה:
   
   שם S: רמת וספיחה (%)
   Co: ריכוז התרופה לאחר דילול של זריקות (מיקרוגרם / מ"ל)
   Cp: ​​ריכוז התרופה עברו הצינורות (מיקרוגרם / מ"ל)

תוצאות

והספיחה לצינורות במערכת הממשל הייתה פיקוח kinetically באמצעות תרופות מודל, diazepam (איור 1 א) ו tacrolimus (איור 1b), ואת שיטת המשאבה (איור 2). סמים מדוללים (איור 2 א) הועברו דרך PVC- וצינורות שאינם מבוססים PVC (איור 2b) בקצב זרי?...

Discussion

וספיחה ותרופות למקלטי ממשל הוא הגורם אובדן תרופה צפוי באספקת סמים תוך ורידית. במהלך וספיחה, סמים הם למחיצות בדרך כלל חומרים פולימריים של צינורות בשלב המוקדם של אינפוזיה; לאחר שיווי משקל והספיחה הוא הגיע, כמות התרופה הנמסרת הוא התייצב ^1. רמות והספיחה של תר...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)