Évaluation des médicaments sorption pour PVC et non PVC-fondé Tubes en administration Définit l'aide d'une pompe

Résumé

Nous rapportons une méthode d'évaluation des médicaments de sorption en utilisant une pompe et modèle des médicaments (diazépam et tacrolimus). Après une analyse de la drogue en utilisant la chromatographie liquide à haute performance, les concentrations du médicament et le taux de sorption dans les tubes des dispositifs d'administration sont calculés.

Résumé

ensembles d'administration sont des outils de livraison pour l'application directe de médicaments dans le corps et sont composés d'un pic, une chambre de goutte à goutte, tubes, adaptateurs Luer (connecteurs), un couvercle d'aiguille pour la protection, et d'autres accessoires. sorption des médicaments à des tubes d'ensembles d'administration est une question cruciale en termes de sécurité et d'efficacité. Bien que la drogue sorption est un facteur important dans la qualité d'un ensemble d'administration, il n'y a pas de méthodes d'évaluation standard pour la réglementation des médicaments sorption aux tubes. Ici, nous décrivons un protocole d'évaluation des médicaments sorption à tubes d'ensembles d'administration. Des tubes en chlorure de polyvinyle (PVC), - et des matériaux polymères à base de PVC non ont été coupées à 1 m de longueur. Diazepam et tacrolimus ont été utilisés en tant que médicaments de modèle. Dans l'étude de cinétique de sorption, nous avons choisi le taux de concentration de médicament et le débit en fonction de l'utilisation clinique de ces médicaments. Après la dilution de chaque médicament dans un flacon en verre, la solution médicamenteuse diluée a été délivré à travers des tubesd'administration fixe à l'aide d'une pompe. Des échantillons ont été prélevés dans des flacons de couleur ambre à des points de temps appropriés, et les médicaments ont été analysés par chromatographie liquide à haute performance. Les concentrations en médicament et les niveaux d'adsorption des tubes des dispositifs d'administration ont été calculés. Les critères acceptables pour assurer la qualité des ensembles d'administration sont recommandées.

Introduction

ensembles d'administration sont composés d'un pic, une chambre de goutte à goutte, tubes, adaptateurs Luer (connecteurs), et un couvercle de l'aiguille pour la protection. D'autres accessoires, tels qu'un clapet anti-retour des voies aériennes, une pince de régulation, un filtre en ligne, un tube en Y avec le capuchon (un orifice d'injection), et une aiguille, peuvent également être fixés à des ensembles d'administration. Sorption des médicaments à des tubes est une question cruciale dans l'administration de médicaments injectables ^1. Sorption décrit l'adsorption d'un médicament sur la surface du polymère et de l'absorption d'un médicament dans la matrice polymère ^2. absorption des médicaments à des tubes dans les ensembles d'administration provoque une perte de médicament imprévisible et rend difficile le contrôle de la concentration de médicament administrée. sorption des médicaments à des tubes polymères est donc un obstacle majeur au transfert précis de médicaments injectables dans le corps. Cependant, il n'y a pas de méthodes standards ou des lignes directrices réglementaires pour l'évaluation des médicaments sorption à des tubes dans les ensembles d'administration.

Les niveaux de médicament sorption à tubes dans les ensembles d'administration ont été signalés à l' aide de diverses méthodes d'évaluation ^{1, 2, 3, 4, 5.} Les méthodes d'essai et les médicaments du modèle sont des facteurs clés de l'évaluation de sorption. La méthode de la pompe ^{1, 3} et goutte à goutte la méthode ^{4, 5} ont été largement utilisés pour les tests de sorption. En général, la méthode de la pompe doit être utilisée dans le cas de médicaments ayant des faibles concentrations et de faibles débits, comme les conditions de perfusion. En utilisant diverses méthodes d'évaluation, de nombreuses études de médicaments sorption ont été rapportés pour le chlorure de polyvinyle (PVC) - et des tubes non à base de PVC-en administration fixe ^{1, 2, 3,}> 5. De nombreux médicaments capables de sorption peuvent être sélectionnés afin de déterminer si les tubes des dispositifs d'administration ont un potentiel médicament de sorption ou non. Diazepam (figure 1a) ^{1, 2,} tacrolimus (figure 1b) ^5, nitroglycérine ^2, et la cyclosporine A ³ sont des médicaments représentatifs à forte sorption en PVC et des tubes à base non-PVC.

Pour l'évaluation des médicaments sorption dans les tubes, les conditions d'essai telles que le débit et la concentration de médicament sont basées sur l'utilisation clinique des médicaments choisis entre ^{1, 6, 7.} Dans le cas du diazepam, une forte concentration de 100 pg / ml a été utilisé à un débit de 1 mL / min afin d' imiter la dose initiale pour le traitement d'état de mal épileptique ^1. Tacrolimus, une concentration de 10 pg / mla été livré à un débit de 10 ml / h. une solution de dextrose (5%) a été utilisé pour la dilution des injections de médicament et la longueur du tube a été fixée à 1 m. les bouteilles et flacons de verre doivent être utilisées pour empêcher la sorption supplémentaire lors de l'expérimentation et le stockage.

Dans cette étude, nous avons mené une étude de sorption cinétique avec les médicaments de modèle, le diazépam et le tacrolimus, en utilisant une méthode de la pompe. Les détails spécifiques de ce protocole, de la préparation du tube à l'évaluation de sorption, ont été décrits précédemment. Méthodes pour l'évaluation des médicaments sorption ont déjà été utilisés pour confirmer les propriétés des médicaments pour les injections et de recommander l'utilisation clinique des injections avec des ensembles d'administration au cas par cas ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} Ce protocole peut être utilisé en tant que normeTechnique pour l'évaluation de la sorption des ensembles d'administration. Les normes internationales pour l'évaluation des médicaments sorption à tubes peuvent être nécessaires pour assurer la sécurité et l'efficacité de l'administration de médicaments.

Protocole

1. Préparation des tubes dans les ensembles d'administration

REMARQUE: effectuer précisément l'étape de coupe pour éliminer l'effet des différences de longueur de tube sur la drogue sorption.

1. Marquer l'extrémité des tubes avec le type de tube (par exemple, le PVC, le polyuréthane (PU) et de polyoléfine (PO)) en utilisant un marqueur.
2. Retirez tous les accessoires amovibles, tels que des connecteurs et des couvre-aiguille.
3. L'utilisation d'un rasoir pour assurer des bords propres, couper les tubes à 1 m de longueur de la connexion de la chambre de goutte à goutte.

2. Dilution des Injections Drug

REMARQUE: utiliser une bouteille en verre (1 L) en tant que réservoir pour la solution de médicament injectée. Effectuer l'étape de dilution précisément. Vérifiez la composition du produit de médicament commercialisé et utiliser le même numéro de lot pour un ensemble expérimental.

1. Bouteilles d'étiquettes avec les noms de médicaments (par exemple, le diazépam ou tacrolimus).
2. Diluer l'injection de drogues avec une solution de glucose à 5%, de 5 mg / ml à 100 pg / ml pour les injections de diazépam (2 ml d'une injection de diazepam dans une solution de glucose à 100 ml de 5%) et de 5 mg / ml à 10 pg / ml pour les injections de tacrolimus ( 200 pi d'injection de tacrolimus dans 100 ml d'une solution de glucose à 5%).
   NOTE: Mettre en place les concentrations testées de médicaments et de solvants à base de l'utilisation clinique.
3. Mélanger délicatement les solutions diluées dans le flacon par tourbillonnement pour obtenir des solutions homogènes de médicaments.
4. Collecter des solutions diluées (1-10 ml) dans des flacons ambrés en utilisant un verre graduée.
5. Vérifier la concentration, comme décrit à l'étape 4.
   REMARQUE: Utilisez ces concentrations de médicaments sous forme de concentrations aux points de départ.

3. Etude cinétique de sorption en utilisant une pompe à perfusion

REMARQUE: Confirmer le débit tube dépendante en utilisant une pompe avant l'essai de sorption en raison de la dureté des tubes. Prélever des échantillons à des moments précis et l'utilisation glabouteilles ss et flacons pour empêcher supplémentaire sorption de la drogue au cours du stockage. Effectuer le test comme le montre la figure 2. Protéger la solution de médicament contre la lumière si le médicament a photosensibilité. Effectuez les expériences en triple.

1. Sans créer de bulles d'air, précharger une solution diluée du médicament dans le tube à l'aide d'une seringue.
   1. Branchez une extrémité du tube à une seringue.
   2. Placer l'autre extrémité du tube dans la solution de médicament en bouteille.
   3. Tirez sur le piston de la seringue jusqu'à ce que le tube est complètement rempli de la solution de médicament.
2. Installez le tube dans une pompe à perfusion.
   1. Ouvrez la porte de la pompe à perfusion et pousser le levier de déverrouillage.
   2. Insérer le tube préchargé dans la pompe à perfusion et le maintenir droit.
   3. Retirer la seringue à l'extrémité du tube après son installation.
   4. Placez l'extrémité du tube dans un verre borosilicate résistant aux produits chimiques cylindre gradué pour recueillir le solut de drogueionique après son passage à travers le tube.
3. Réglez le débit en fonction du type de tube dans l'ensemble de l' administration (PVC, PU, ou PO) et le médicament (par exemple, 1 mL / min pour diazépam et 10 ml / h pour tacrolimus).
4. Prélever des échantillons dans des flacons de couleur ambre à divers points de temps, à la température ambiante.
   1. Prélever 1 ml d'échantillons de diazépam à 0,05, 0,30, 0,55, et 1,05 h.
   2. Recueillir 10 ml d'échantillons de tacrolimus à 1.05, 2.05, 3.05, et 4.05 h.

4. Analyse des médicaments utilisant haute performance chromatographie en phase liquide (HPLC)

NOTE: Recommended méthodes HPLC pour l' analyse des médicaments sont décrits dans les références ^{1, 8, 9.} Utilisez tandem de spectrométrie de masse (MS / MS) et immunologique après préparation d'échantillons comme méthodes alternatives ^{10, 11.} Effectuez les expériences en triple.

1. Peser les médicaments et les dissoudre dans des solvants organiques à une concentration de 1 mg / ml comme solutions mères.
   1. Utiliser du méthanol comme solvant pour solution diazépam stock en raison de la faible solubilité du diazépam dans 5% de dextrose.
   2. Utilisez l'acétonitrile comme solvant pour solution tacrolimus stock en raison de la faible solubilité du tacrolimus dans 5% de dextrose.
2. Préparer des solutions standard en diluant les solutions mères.
   1. Des solutions diluées diazépam sous licence avec du methanol à 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0 et 20,0 pg / mL.
   2. Diluer les solutions mères de tacrolimus avec 5% de dextrose à 2,5, 5,0, 10,0, 15,0 et 20,0 pg / mL.
3. Analyser les normes en utilisant la méthode HPLC avec détection UV ^{1, 8, 9.}
   REMARQUE: Utilisez une méthode de détection approprié (UV, fluorescence, etc.) pour l' analyse des drogues.
   1. Injecter 10 ul de stannormes dans un système HPLC avec détection UV équipé d'une colonne _C18 (1,5 mm x 250 mm, 5 um). Voir le tableau 1 pour les conditions d'analyse.
   2. Confirmer la spécificité et la linéarité ^{1, 8, 9.}
      1. Pour spécificité, surveiller le pic de la drogue ( à savoir si elle a été séparée des autres pics dans le chromatogramme) pour identifier le médicament.
      2. Confirmer la linéarité à la plage d'étalonnage ( à savoir si les résultats de la zone de pointe sont directement proportionnels aux concentrations).
   3. Obtenir des courbes d'étalonnage.
      1. Créer des graphiques basés sur la concentration en fonction de la valeur de la surface du pic chromatogrammes des normes ^{1, 8, 9.}
      2. Obtenir des équations de régression linéaire avec R ² pour les courbes d'étalonnage (par exemple, Y = ax + b, x: concentration de médicament, y: surface du pic) ^{1, 8, 9.}
4. Diluer les échantillons de l'étude de sorption avec du méthanol pour le diazépam ou 5% de dextrose pour le tacrolimus, le cas échéant de sorte qu'ils tombent dans l'intervalle d'étalonnage et d'injecter directement 10 ul d'échantillon dilué dans le système HPLC.

5. Calcul de la concentration des médicaments et sorption Level

1. Calculer les concentrations de médicament des échantillons à l'aide des courbes d'étalonnage (inconnue x et y sont connus).
2. Calculer les niveaux des médicaments en utilisant l'équation suivante de sorption:
   
   où S: niveau de sorption (en%)
   Co: concentration de médicament après la dilution des injections (pg / ml)
   CP: concentration de médicament passé à travers les tubes (pg / ml)

Résultats

La sorption des tubes dans l'ensemble de l' administration a été cinétiquement contrôlée en utilisant les médicaments de modèle, le diazépam (figure 1a) et le tacrolimus (figure 1b), et la méthode de la pompe (Figure 2). Médicament dilué (figure 2a) a été passé à travers des tubes de PVC et non à base de PVC (figure 2b) , à un débit fixe en utilisant une pompe à perfusion

Discussion

sorption des médicaments à des ensembles d'administration est une cause de la perte inattendue de la drogue dans l'administration de médicaments par voie intraveineuse. Au cours de la sorption, les médicaments sont généralement partitionnés à des matériaux polymères de tubes à la phase précoce de perfusion; après sorption d' équilibre est atteint, la quantité administrée de médicament est stabilisée ^1. Les niveaux de médicaments de sorption doivent être évaluées ...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)