Avaliação de Drogas sorção a de PVC e Tubos em Administração Não-PVC com base em conjuntos utilizando uma bomba

Resumo

Relata-se um método para avaliação de sorção de drogas usando uma bomba e modelo drogas (diazepam e tacrolimus). Após análise de drogas usando cromatografia líquida de alto desempenho, as concentrações de fármaco e os níveis de sorção nos tubos de conjuntos de administração são calculados.

Resumo

conjuntos de administração são ferramentas de entrega para a aplicação direta de drogas no corpo e são compostas de um pico, uma câmara de gotejamento, tubos, adaptadores Luer (conectores), uma tampa de agulha para a proteção e outros acessórios. sorção droga para tubos de conjuntos de administração é uma questão crítica em termos de segurança e eficácia. Apesar de sorção de drogas é um fator importante para a qualidade de um conjunto de administração, não há métodos de avaliação standard para a regulação da absorção de droga para os tubos. Aqui, descrevemos um protocolo de avaliação para sorção droga para tubos de conjuntos de administração. Os tubos feitos de cloreto de polivinilo (PVC) - e materiais poliméricos não baseados em PVC foram cortadas a 1 m de comprimento. O diazepam e o tacrolimus foram usadas como drogas modelo. No estudo de sorção cinética, foram selecionados a taxa de concentração da droga e do fluxo com base no uso clínico dessas drogas. Após a diluição da droga em cada uma garrafa de vidro, a solução de fármaco diluída foi entregue através de tubosde administração define usando uma bomba. As amostras foram recolhidas em frascos âmbar a pontos de tempo apropriados e as drogas foram analisados ​​por cromatografia líquida de alto desempenho. As concentrações de fármaco e os níveis de sorção para os tubos dos conjuntos de administração foram calculados. critérios aceitáveis ​​para assegurar a qualidade dos conjuntos de administração são recomendados.

Introdução

conjuntos de administração são compostas de um ponto, uma câmara conta-gotas, tubos, adaptadores Luer (conectores), e uma cobertura de agulha de protecção. Outros acessórios, tais como uma válvula de verificação das vias aéreas, uma braçadeira de regulação, de um filtro em linha, um Y-tubo com tampa (uma porta de injecção), e uma agulha, também pode ser ligado a conjuntos de administração. Sorção droga para tubos é uma questão crítica na entrega de drogas injetáveis ^1. Sorção descreve a adsorção de um fármaco para a superfície do polímero e a absorção de uma droga na matriz polimérica ^2. sorção droga para tubos em conjuntos de administração provoca perda de fármaco e imprevisível torna mais difícil controlar a concentração de fármaco administrado. sorção droga para tubos poliméricos é, portanto, um grande impedimento para a transferência precisa de drogas injetáveis ​​no corpo. No entanto, não existem métodos padrão ou diretrizes regulatórias para a avaliação da sorção de droga para tubos em conjuntos de administração.

Os níveis de sorção de drogas para tubos em conjuntos de administração têm sido relatados vários métodos de avaliação usando ^{1, 2, 3, 4, 5.} métodos de ensaio e drogas modelo são fatores-chave na avaliação de sorção. O método da bomba ^{1, 3} e gotejamento método ^{4, 5} têm sido amplamente utilizados para testes de sorção. Em geral, o método da bomba deve ser usado no caso de drogas com baixas concentrações e as taxas de fluxo baixas como as condições de infusão. Usando vários métodos de avaliação, muitos estudos de sorção de drogas têm sido relatados para o cloreto de polivinila (PVC) - e os tubos não baseados em PVC na administração define ^{1, 2, 3,}> 5. Muitas drogas adsorventes podem ser seleccionados para investigar se os tubos dos conjuntos de administração têm potencial de sorção de drogas ou não. Diazepam (Figura 1a) ^{1, 2,} tacrolimus (Figura 1b) ^5, nitroglicerina ^{2, 3} e ciclosporina A são drogas representativas com elevada adsorção na de PVC e tubos não à base de PVC.

Para a avaliação da sorção de droga para os tubos, as condições de teste, tais como a taxa de fluxo e a concentração de fármaco são baseados na utilização clínica dos medicamentos escolhidos ^{1, 6, 7.} No caso de o diazepam, uma elevada concentração de 100 ug / ml foi utilizado a uma taxa de fluxo de 1 mL / min para imitar a dose inicial para o tratamento de ^um estado de mal epiléptico. Para o tacrolimus, uma concentração de 10 ug / mLfoi libertado a uma taxa de fluxo de 10 mL / h. Solução de dextrose (5%) foi utilizado para a diluição da injecção de drogas, e comprimento do tubo foi fixado em 1 m. garrafas e frascos de vidro devem ser usadas para prevenir a adsorção adicional durante a experiência e armazenamento.

Neste estudo, foi realizado um estudo de sorção cinética com a droga modelo, diazepam e tacrolimus, usando um método de bomba. Os detalhes específicos do presente protocolo, desde a preparação tubo para avaliação de sorção, foram descritos anteriormente. Os métodos para a avaliação da sorção de drogas já foram utilizados para confirmar as propriedades de drogas para injecções e recomendar o uso clínico de injeções com conjuntos de administração, caso a caso a caso ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} Este protocolo pode ser utilizado como um padrãotécnica para a avaliação de sorção de conjuntos de administração. As normas internacionais para a avaliação da sorção de droga para tubos podem ser necessárias para garantir a segurança e eficácia da entrega da droga.

Protocolo

1. Preparação de Tubos em conjuntos de administração

NOTA: Precisamente executar o passo de corte para eliminar o efeito de diferenças no comprimento do tubo na absorção de fármaco.

1. Rotular a extremidade dos tubos com o tipo de tubo (por exemplo, PVC, poliuretano (PU), e de poliolefina (PO)), utilizando um marcador.
2. Retire todos os acessórios removíveis, tais como conectores e tampas de seringas.
3. Usando uma lâmina de barbear afiada para assegurar arestas limpas, cortou os tubos a 1 m de comprimento, a partir da ligação da câmara de gotejamento.

2. A diluição da droga injecções

NOTA: Utilizar um frasco de vidro (1 L) como um recipiente para a solução de droga injectada. Realizar a etapa de diluição com precisão. Verificar a composição do medicamento comercializado e usar o mesmo número de lote para todo um conjunto experimental.

1. Garrafas Label com os nomes de medicamentos (por exemplo, diazepam ou tacrolimus).
2. Diluir a injeção de drogass com uma solução de dextrose a 5%, a partir de 5 mg / ml a 100 ug / mL para injectáveis ​​diazepam (2 mL de injecção de diazepam em solução de dextrose a 100 mL de 5%) e de 5 mg / mL a 10 ug / mL para injectáveis ​​tacrolimus ( 200 ul de injecção tacrolimus em 100 ml de solução de dextrose a 5%).
   NOTA: Configurar as concentrações testadas de drogas e solventes com base no uso clínico.
3. Misture delicadamente as soluções diluídas na garrafa por agitação para obter soluções de drogas homogêneos.
4. Colete soluções diluídas (1-10 ml) em frascos âmbar, utilizando um cilindro de vidro graduado.
5. Verificar a concentração, tal como descrito no passo 4.
   Observação: usar essas concentrações de fármacos como concentrações nos pontos de partida.

3. Kinetic sorção estudo utilizando uma bomba de infusão

NOTA: confirmar a taxa de fluxo dependente do tubo utilizando uma bomba antes do teste de sorção devido à dureza de tubos. Coletar amostras em momentos precisos e uso ABLgarrafas ss e frascos para evitar absorção de droga adicional, durante o armazenamento. A efectuar o teste, como mostrado na Figura 2. Proteger a solução de um fármaco contra a luz, se a droga tem fotossensibilidade. Execute as experiências em triplicado.

1. Sem criar bolhas de ar, pré-carregar uma solução diluída do medicamento para dentro do tubo utilizando uma seringa.
   1. Conectar uma extremidade do tubo a uma seringa.
   2. Colocar a outra extremidade do tubo para dentro da solução do fármaco engarrafada.
   3. Puxar para trás o êmbolo da seringa até que o tubo é completamente preenchida com a solução de fármaco.
2. Instalar o tubo para uma bomba de infusão.
   1. Abra a porta da bomba de infusão e empurre a alavanca de liberação.
   2. Insira o tubo pré-carregado na bomba de infusão e mantê-lo em linha reta.
   3. Remover a seringa no final do tubo após instalação.
   4. Coloque a extremidade do tubo em um vidro de borosilicato resistente a produtos químicos cilindro graduado para recolher a droga solutião depois de passar através do tubo.
3. Definir a taxa de fluxo com base no tipo de tubo no conjunto de administração (PVC, PU, ou PO) e da droga (por exemplo, 1 ml / min para o diazepam e 10 ml / h para o tacrolimus).
4. Recolha de amostras em frascos âmbar a vários pontos de tempo, à temperatura ambiente.
   1. Recolha de 1 ml amostras diazepam em 0,05, 0,30, 0,55, e 1,05 h.
   2. Colete 10 ml amostras de tacrolimus a 1,05, 2,05, 3,05, e 4,05 h.

4. Análise de fármaco utilizando-cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)

NOTA: Recomenda métodos de HPLC para análise de drogas são descritos em referências ^{1, 8, 9.} Use espectrometria de massa em tandem (MS / MS) e imunoensaio após a preparação das amostras como métodos alternativos ^{10, 11.} Execute as experiências em triplicado.

1. Pesar as drogas e os dissolvem em solventes orgânicos a uma concentração de 1 mg / mL como soluções de reserva.
   1. Use metanol como um solvente para a solução estoque diazepam, devido à baixa solubilidade do diazepam em 5% de dextrose.
   2. Utilizar acetonitrilo como um solvente para a solução estoque tacrolimus devido à baixa solubilidade do tacrolimus em 5% de dextrose.
2. Prepare soluções padrão por diluição das soluções stock.
   1. Dilui-se soluções de reserva diazepam com metanol a 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0, e 20,0 ug / mL.
   2. Dilui-se soluções de reserva de tacrolimus com 5% de dextrose a 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, e 20,0 ug / mL.
3. Analisar padrões usando o método de HPLC com detecção por UV ^{1, 8, 9.}
   NOTA: Use um método de detecção adequado (UV, a fluorescência, etc.) para análise de drogas.
   1. Injectar 10 ml de stanpa- num sistema de HPLC com detecção por UV equipado com uma coluna C ₁₈ (1,5 mm x 250 mm, 5 um). Ver Tabela 1 para as condições de análise.
   2. Confirmar a especificidade e linearidade ^{1, 8, 9.}
      1. Para especificidade, monitorar o pico do fármaco (isto é, se foi separado de outros picos no cromatograma) para identificar a droga.
      2. Confirmar linearidade na gama de calibração (isto é, se os resultados de área de pico são directamente proporcional às concentrações).
   3. Obtenção de curvas de calibração.
      1. Criar gráficos com base na concentração versus valor área do pico de cromatogramas das normas ^{1, 8, 9.}
      2. Obter equações de regressão linear com R ² para as curvas de calibração (por exemplo, Y = ax + b, x: concentração de droga, y: área do pico) ^{1, 8, 9.}
4. Diluir as amostras do estudo de sorção com metanol para diazepam ou dextrose a 5% para o tacrolimus, conforme apropriado, para que eles fiquem dentro do intervalo de calibração e injetar diretamente 10 mL de amostra diluída para o sistema de HPLC.

5. Cálculo da concentração da droga e sorção Nível

1. Calcular as concentrações de droga das amostras utilizando as curvas de calibração (desconhecido X e Y conhecida).
2. Calcular os níveis de sorção das drogas usando a seguinte equação:
   
   onde S: nível de sorção (%)
   Co: concentração da droga após a diluição das preparações injectáveis ​​(ug / ml)
   Cp: ​​concentração de droga passou através dos tubos (ug / ml)

Resultados

A sorção para os tubos no conjunto de administração foi monitorizada cineticamente usando as drogas modelo, diazepam (Figura 1A) e de tacrolimus (Figura 1b), e o método de bomba (figura 2). Diluído droga (Figura 2a) foi passada através de tubos de PVC e não à base de PVC (Figura 2b), a uma taxa de fluxo fixa utilizando uma bomba de infusão (Figura 2c). O frasco de vidro foi lig...

Discussão

sorção droga para conjuntos de administração é uma causa de perda de droga inesperada na entrega de drogas intravenosas. Durante a adsorção, as drogas são geralmente particionado para materiais poliméricos dos tubos na fase de início da infusão; após sorção equilíbrio é alcançado, a quantidade administrada de droga é estabilizada ^1. Os níveis de sorção de drogas deve ser avaliado e minimizado. Vários métodos de avaliação para a sorção de drogas têm sido estudadas, tais...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)