Valutazione della Drug Sorption di PVC- e tubi in Amministrazione non-PVC-based delle formazioni con una pompa

Riepilogo

Riportiamo un metodo per la valutazione di assorbimento di droga utilizzando una pompa e il modello farmaci (diazepam e tacrolimus). Dopo l'analisi di droga mediante cromatografia liquida ad alta prestazione, le concentrazioni di droga e di livelli di assorbimento nei tubi di set di somministrazione sono calcolati.

Abstract

set di somministrazione sono strumenti di attuazione per l'applicazione diretta dei farmaci nel corpo e sono composti da un picco, una camera di gocciolamento, tubi, adattatori Luer (connettori), una copertura di protezione dell'ago, ed altri accessori. Drug assorbimento di tubi di set di somministrazione è una questione critica in termini di sicurezza ed efficacia. Sebbene droga assorbimento è un fattore importante per la qualità di un set di somministrazione, non esistono metodi di valutazione standard per la regolazione di assorbimento farmaco per i tubi. Qui, descriviamo un protocollo di valutazione per l'assorbimento di droga ai tubi di set di somministrazione. Tubi di cloruro di polivinile (PVC) - e materiali polimerici non a base di PVC sono stati tagliati a 1 m di lunghezza. Diazepam e tacrolimus sono stati utilizzati come farmaci modello. Nello studio di assorbimento cinetica, abbiamo selezionato il tasso di concentrazione del farmaco e il flusso in base all'utilizzo clinico di questi farmaci. Dopo la diluizione di ogni farmaco in una bottiglia di vetro, la soluzione medicinale diluito è stato consegnato attraverso tubidi somministrazione imposta utilizzando una pompa. I campioni sono stati raccolti in fiale ambrate di appropriati punti temporali e farmaci sono stati analizzati mediante cromatografia liquida ad alta prestazione. Le concentrazioni di droga e livelli di assorbimento ai tubi dei set di somministrazione sono stati calcolati. sono raccomandati criteri accettabili per garantire la qualità del set di somministrazione.

Introduzione

set di somministrazione sono composti da un picco, una camera di gocciolamento, tubi, adattatori Luer (connettori), e un coperchio ago per la protezione. Altri accessori, quali una valvola di controllo delle vie aeree, un morsetto di regolazione, un filtro in linea, un Y-tubo con tappo (una porta di iniezione), e un ago, può anche essere collegato al set di somministrazione. Drug assorbimento di tubi è un problema critico nella fornitura di farmaci iniettabili ^1. Sorption descrive l'assorbimento di un farmaco per la superficie polimerica e l'assorbimento di un farmaco nella matrice polimerica ^2. Drug assorbimento di tubi in set di somministrazione provoca la perdita di droga imprevedibile e rende difficile il controllo della concentrazione di farmaco erogata. Drug assorbimento di tubi polimerici è quindi uno dei principali ostacoli alla precisa trasferimento di farmaci iniettabili nel corpo. Tuttavia, non esistono metodi standard o linee guida normative per la valutazione di assorbimento di droga ai tubi di set di somministrazione.

I livelli di assorbimento farmaco per tubi in set di somministrazione sono stati riportati utilizzando vari metodi di valutazione ^{1, 2, 3, 4, 5.} Metodi di prova e farmaci modello sono fattori chiave per la valutazione di assorbimento. Il metodo Metodo pompa ^{1, 3} e ^{4 gocciolamento, 5} sono stati ampiamente utilizzati per le prove di assorbimento. In generale, il metodo pompa deve essere usato nel caso di farmaci con basse concentrazioni e basse portate come le condizioni di infusione. Usando vari metodi di valutazione, sono stati riportati molti studi di assorbimento farmaco per cloruro di polivinile (PVC) - e tubi non a base di PVC in amministrazione fissa ^{1, 2, 3,}> 5. Molti farmaci sorbitive possono essere selezionati per verificare se i tubi dei set di somministrazione hanno il potenziale di assorbimento di droga o no. Diazepam (Figura 1a) ^{1, 2,} tacrolimus (Figura 1b) ^5, nitroglicerina ^2, e ciclosporina A ³ sono farmaci rappresentativi con elevato assorbimento in PVC- e tubi non a base di PVC.

Per la valutazione di assorbimento farmaco ai tubi, condizioni di prova quali portata e concentrazione di farmaco sono basati sull'uso clinico dei farmaci selezionati ^{1, 6, 7.} Nel caso di diazepam, una elevata concentrazione di 100 ug / mL è stato utilizzato ad una velocità di flusso di 1 mL / min per imitare la dose iniziale per il trattamento dello stato epilettico ^1. Per tacrolimus, una concentrazione di 10 mg / mlè stato consegnato ad un flusso di 10 ml / h. soluzione di destrosio (5%) è stato utilizzato per la diluizione delle iniezioni di droga, e la lunghezza del tubo è fissato a 1 m. bottiglie e flaconi di vetro dovrebbero essere usati per evitare ulteriore assorbimento durante l'esperimento e lo stoccaggio.

In questo studio, abbiamo condotto uno studio di assorbimento cinetica con la droga modello, diazepam e tacrolimus, utilizzando un metodo pompa. I dettagli specifici di questo protocollo, dalla preparazione alla valutazione tubo di assorbimento, sono stati descritti in precedenza. Metodi per la valutazione di assorbimento di droga sono già stati utilizzati per confermare le proprietà farmacologiche per iniezioni e raccomandare l'uso clinico di iniezioni con set di somministrazione su un caso per caso ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} Questo protocollo può essere utilizzato come standardtecnica per la valutazione assorbimento del set di somministrazione. Gli standard internazionali per la valutazione di assorbimento di droga per i tubi possono essere necessari per garantire la sicurezza e l'efficacia di consegna della droga.

Protocollo

1. Preparazione di tubi in insiemi di amministrazione

NOTA: Proprio eseguire la fase di taglio per eliminare l'effetto delle differenze di lunghezza del tubo di assorbimento di droga.

1. Etichettare la fine dei tubi con il tipo di tubo (ad esempio, PVC, poliuretano (PU) e poliolefina (PO)) utilizzando un marcatore.
2. Rimuovere tutti gli accessori rimovibili, come i connettori e le coperture ago.
3. Usando un rasoio affilato per assicurare bordi puliti, tagliare i tubi a 1 m di lunghezza dal collegamento della camera di gocciolamento.

2. La diluizione di Drug iniezioni

NOTA: utilizzare una bottiglia di vetro (1 L) come contenitore per la soluzione di farmaco iniettato. Eseguire la fase di diluizione con precisione. Verificare la composizione del prodotto farmaceutico commercializzato e utilizzare lo stesso numero di lotto per un set sperimentale intera.

1. Bottiglie etichette con i nomi di farmaci (ad esempio, diazepam o tacrolimus).
2. Diluire il iniezione di drogas con soluzione di destrosio 5%, da 5 mg / ml a 100 mg / ml per le iniezioni diazepam (2 mL di diazepam iniettabile in soluzione di destrosio 100 ml di 5%) e da 5 mg / ml a 10 mg / ml per iniezioni tacrolimus ( 200 microlitri di iniezione tacrolimus in 100 mL di soluzione di destrosio al 5%).
   NOTA: Impostare le concentrazioni testate di farmaci e solventi a base sull'utilizzo clinico.
3. Mescolare delicatamente le soluzioni diluite in bottiglia agitando per ottenere soluzioni di droga omogenee.
4. Raccogliere soluzioni diluite (1-10 ml) in fiale ambrate con un bicchiere cilindro graduato.
5. Controllare la concentrazione, come descritto al punto 4.
   NOTA: utilizzare queste concentrazioni di farmaci come concentrazioni ai punti di partenza.

3. cinetica di assorbimento studio utilizzando una pompa per infusione

NOTA: Conferma la portata tubo-dipendente usando una pompa prima della prova di assorbimento a causa della durezza di tubi. Raccogliere i campioni in momenti precisi e l'uso glabottiglie ss e fiale per prevenire ulteriore assorbimento di droga durante la conservazione. Eseguire il test come illustrato in Figura 2. Proteggere la soluzione farmaco contro luce, se il farmaco ha fotosensibilità. Eseguire gli esperimenti in triplice copia.

1. Senza creare bolle d'aria, precaricare una soluzione diluita del farmaco nel tubo usando una siringa.
   1. Collegare un'estremità del tubo ad una siringa.
   2. Inserire l'altra estremità del tubo nella soluzione droga bottiglia.
   3. Tirare indietro lo stantuffo della siringa finché il tubo è completamente riempito con la soluzione medicinale.
2. Installare il tubo in una pompa di infusione.
   1. Aprire la porta della pompa di infusione e spingere la leva di rilascio.
   2. Inserire il tubo precaricato nella pompa di infusione e tenerlo dritto.
   3. Rimuovere la siringa all'estremità del tubo dopo l'installazione.
   4. Mettere l'estremità del tubo in un vetro borosilicato resistente chimicamente cilindro graduato per raccogliere il solut drogaion dopo che passa attraverso il tubo.
3. Impostare la portata in base al tipo di tubo nel set di somministrazione (PVC, PU, o PO) e il farmaco (ad esempio, 1 mL / min per diazepam e 10 ml / h per tacrolimus).
4. Raccogliere campioni in fiale ambrate in vari momenti, a temperatura ambiente.
   1. Raccogliere 1 ml campioni diazepam a 0,05, 0,30, 0,55 e 1,05 h.
   2. Raccogliere da 10 ml campioni tacrolimus a 1.05, 2.05, 3.05, e 4.05 h.

4. Analisi dei Drug Utilizzando ad alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC)

NOTA: consigliato metodi HPLC per l'analisi di droga sono descritti nei riferimenti ^{1, 8, 9.} Utilizzare la spettrometria di massa tandem (MS / MS) e immunologico dopo la preparazione del campione come metodi alternativi ^{10, 11.} Eseguire gli esperimenti in triplice copia.

1. Pesare i farmaci e dissolvere in solventi organici ad una concentrazione di 1 mg / ml di soluzioni madre.
   1. Utilizzare metanolo come solvente per soluzione diazepam magazzino a causa della bassa solubilità del diazepam in 5% di destrosio.
   2. Utilizzare acetonitrile come solvente per soluzione tacrolimus magazzino a causa della bassa solubilità di tacrolimus in 5% di destrosio.
2. Preparare soluzioni standard diluendo le soluzioni madri.
   1. Diluire le soluzioni diazepam azionari con metanolo a 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0 e 20,0 mg / ml.
   2. Diluire soluzioni madre di tacrolimus con il 5% di destrosio a 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, e 20,0 mg / ml.
3. Analizzare gli standard utilizzando il metodo HPLC con rivelazione UV ^{1, 8, 9.}
   NOTA: utilizzare un metodo di rilevazione adeguato (UV, fluorescenza, etc.) per l'analisi della droga.
   1. Iniettare 10 ml di stanstan- in un sistema HPLC con rivelazione UV equipaggiato con una colonna C ₁₈ (1,5 mm x 250 mm, 5 micron). Vedi Tabella 1 per le condizioni di analisi.
   2. Confermare la specificità e linearità ^{1, 8, 9.}
      1. Per specificità, monitorare il picco droga (cioè, se è stato separato da altri picchi nel cromatogramma) per identificare il farmaco.
      2. Conferma linearità al range di calibrazione (cioè, se i risultati dell'area di picco sono direttamente proporzionali alle concentrazioni).
   3. Ottenere curve di calibrazione.
      1. Creare grafici basati sulla concentrazione rispetto al valore dell'area picco da cromatogrammi delle norme ^{1, 8, 9.}
      2. Ottenere equazioni di regressione lineare con R ² per le curve di calibrazione (ad esempio, Y = ax + b, x: concentrazione di farmaco, y: area del picco) ^{1, 8, 9.}
4. Diluire i campioni dello studio di assorbimento con metanolo per diazepam o 5% di destrosio per tacrolimus a seconda dei casi in modo che essi rientrano nel range di calibrazione e iniettare direttamente 10 ml di campione diluito nel sistema HPLC.

5. Calcolo della concentrazione di farmaco e di assorbimento Livello

1. Calcolare le concentrazioni di farmaco dei campioni utilizzando curve di calibrazione (sconosciuto x e conosciuto y).
2. Calcolare i livelli di assorbimento dei farmaci utilizzando la seguente equazione:
   
   dove S: il livello di assorbimento (%)
   Co: La concentrazione del farmaco dopo la diluizione delle iniezioni (mg / ml)
   Cp: ​​concentrazione Drug passato attraverso i tubi (ug / ml)

Risultati

L'assorbimento di tubi nel complesso di somministrazione è stata cineticamente controllata mediante farmaci modello, diazepam (Figura 1a) e tacrolimus (Figura 1b), e il metodo di pompa (Figura 2). Farmaco diluito (figura 2a) è stato fatto passare attraverso PVC- e tubi non a base di PVC (Figura 2b) ad una portata fissa utilizzando una pompa per infusione (figura 2c). Il flacone di ...

Discussione

Drug assorbimento di set di somministrazione è una causa di perdita di droga inattesa nella somministrazione di farmaci per via endovenosa. Nel corso di assorbimento, le droghe sono generalmente suddivisi per materiali polimerici di tubi in fase iniziale di infusione; dopo il raggiungimento dell'equilibrio assorbimento, la quantità di farmaco erogata è stabilizzata ^1. I livelli di assorbimento dei farmaci devono essere valutati e ridotti al minimo. Diversi metodi di valutazione per assorbi...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)