管理でPVC-および非PVCベース管への薬物吸着の評価は、ポンプを使用して設定します。

要約

我々は、ポンプおよびモデル薬物（ジアゼパムおよびタクロリムス）を使用して、薬物収着評価のための方法を報告しています。高速液体クロマトグラフィーを用いた薬物分析した後、投与セットの管における薬物濃度と吸着レベルが計算されます。

要約

投与セットは、体内への薬剤の直接適用するための送達ツールであり、スパイク、ドリップチャンバ、チューブ、ルアーアダプタ（コネクタ）、保護用の針カバー、およびその他の付属品で構成されています。投与セットのチューブへの薬物吸着は、安全性と有効性の面で重要な問題です。薬物吸着が投与セットの品質の重要な因子であるが、管への薬物吸収の調節のための標準的な評価方法は存在しません。ここでは、投与セットのチューブへの薬物吸着の評価プロトコルを記述します。ポリ塩化ビニル（PVC）からなるチューブ - 非PVCベースの高分子材料は、長さ1mに切断しました。ジアゼパム及びタクロリムスをモデル薬物として使用しました。速度論的吸着研究では、これらの薬物の臨床的使用に基づいて薬物濃度および流量を選択しました。ガラス瓶中の各薬物の希釈した後、希釈された薬液は、チューブを介して送達されましたポンプを用いて投与セットの。サンプルは、適切な時点でアンバーバイアルに集めた後、薬物は、高性能液体クロマトグラフィーを用いて分析しました。投与セットの管に薬物濃度と吸着レベルを算出しました。投与セットの品質を確保するために許容可能な基準が推奨されています。

概要

投与セットは、スパイク、ドリップチャンバー、チューブ、ルアーアダプタ（コネクタ）、および保護のための針カバーで構成されています。このような気道チェックバルブ、キャップ（注入口）を有する調節クランプ、インラインフィルター、Yチューブ、および針のような他の付属品は、また、投与セットに取り付けることができます。管への薬物吸着は、注射薬¹の配信で重要な問題です。収着は、ポリマー表面への薬剤の吸着およびポリマーマトリックス²中への薬物の吸収を記述する。投与セット内の管への薬物吸着は、予測できない薬物損失を引き起こし、それが困難な送達される薬物の濃度を制御することができます。高分子管への薬物吸着は、したがって、体内への注射薬の正確な伝達に大きな障害です。しかし、投与セット内管への薬物吸着の評価のための標準的な方法や規制ガイドラインはありません。

投与セット内の管への薬物吸収のレベルは、様々な評価方法^{1、2、3、4、5を}使用して報告されています。試験方法とモデルの薬は収着評価における重要な要因です。ポンプ方法^1,3及び点滴法^{4、 図5は、}広く収着試験のために使用されてきました。一般に、ポンプ法は、注入条件として、低濃度、低流量での薬物の場合に使用されるべきです。 ^、および投与非PVCベースの管は^、1を設定し^、2、3 -各種の評価方法を用いて、薬物吸収の多くの研究は、ポリ塩化ビニル（PVC）について報告されています> 5。多くの収着薬物は、投与セットの管は、薬物吸着の可能性を有するか否かを調査するために選択することができます。ジアゼパム（ 図^{1a）1、2、}タクロリムス（ 図^1b）5、ニトログリセリン^2、および^3は、PVC-で高い吸着および非PVCベース管を有する代表的な薬物であるシクロスポリン。

管への薬物吸着を評価するために、そのような流量及び薬物濃度などの試験条件は、選択された薬物^1、6、7の臨床使用に基づいています。ジアゼパムの場合には、100μg/ mLの高濃度は、てんかん重積状態¹の治療のための初期用量を模倣するために1mL /分の流速で使用しました。タクロリムスについては、10μgの/ mLの濃度10ミリリットル/時間の流量で供給しました。ブドウ糖溶液（5％）の薬物注射の希釈に使用し、管の長さを1Mに固定しました。ガラスボトル及びバイアルは、実験および貯蔵の間の追加の吸着を防止するために使用されるべきです。

本研究では、ポンプの方法を使用して、モデル薬、ジアゼパムおよびタクロリムスと運動収着研究を行いました。このプロトコルの具体的な詳細は、チューブの準備から収着評価を、先に説明しました。薬物吸着を評価するための方法は、既に注射用薬剤の特性を確認するために、上に投与セットとの注射の臨床使用を推奨するために使用されているケースバイケース^{1、2、3、4、5、6、7。}このプロトコルは、標準として使用することができます投与セットの収着評価するための技術。管への薬物吸着の評価のための国際標準は、薬物送達の安全性および有効性を確保する必要があるかもしれません。

プロトコル

管理セット内チューブの作製

注：正確な薬物収着上の管の長さの違いの影響を除去する切断工程を行います。

1. マーカーを使用して、チューブ型（ 例えば、PVC、ポリウレタン（PU）、ポリオレフィン（PO））とチューブの端にラベルを付けます。
2. このようなコネクタと針カバーなど、すべて取り外し可能なアクセサリーを、削除します。
3. きれいなエッジを確実にするために鋭利なカミソリを使用して、点滴チャンバーの接続から、長さが1メートルにチューブをカット。

薬物注射の2希釈

注：注入された薬液のコンテナとしてガラス瓶（1 L）を使用します。正確に希釈ステップを実行します。市販薬生成物の組成を確認し、全体の実験セットに対して同じロット番号を使用します。

1. 薬剤名（ 例えば、ジアゼパムまたはタクロリムス）とラベルのボトル。
2. 薬物注射を希釈タクロリムス注射用ジアゼパム注射（5％デキストロース溶液100mLでジアゼパム注射の2ミリリットル）および5 mg / mlでからの10μg/ mLでの5mg / mlの100μg/ mLの5％デキストロース溶液、（との5％デキストロース溶液の100 mL）中のタクロリムス注射の200μL。
   注：臨床使用状況に基づいて、薬物および溶媒の試験濃度を設定します。
3. 静かに均質な薬物溶液を得るために旋回することにより、ボトルで希釈した溶液を混合。
4. ガラスを使用して、琥珀色のバイアルで収集希釈液（1-10 mL）をメスシリンダー。
5. ステップ4で説明したように、濃度を確認してください。
   注：出発点で濃度として薬のこれらの濃度を使用してください。

3.速度論的収着研究輸液ポンプを使用して

注：前のチューブの硬さに起因する収着試験にポンプを使用して、チューブ依存の流量を確認してください。正確な時点でサンプルを収集し、GLAを使用SSボトル及びバイアルは、保存中に追加の薬物吸着を防止します。 図2に示すように、テストを実行します。薬は感光性を有する場合は光に対して薬液を保護します。三連で実験を行います。

1. 気泡を作成せずに、注射器を使用して管への薬物の希釈液をプリロード。
   1. 注射器にチューブの一方の端を接続します。
   2. ボトル入りの薬物溶液中にチューブのもう一方の端を置きます。
   3. チューブが完全に薬液が充填されてまで、シリンジのプランジャーを引き戻します。
2. 輸液ポンプにチューブを取り付けます。
   1. 輸液ポンプのドアを開き、リリースレバーを押してください。
   2. 輸液ポンプにプリロードされたチューブを挿入し、まっすぐに保ちます。
   3. インストール後に、チューブの端に注射器を取り外します。
   4. 耐薬品性ホウケイ酸ガラスの中にチューブの端を入れ薬物solutを収集するために、メスシリンダーイオンはそれが管を通過した後。
3. 投与セット（PVC、PU、またはPO）と薬物（ 例えば、タクロリムス1mL /分ジアゼパムおよび10 mLの/ h）にチューブの種類に基づいて流量を設定します。
4. 室温で、様々な時点でアンバーバイアルにサンプルを収集します。
   1. 、0.05で0.30、0.55、および1.05時間、1 mLのジアゼパムのサンプルを収集します。
   2. 、1.05で2.05、3.05、および4.05時間、10 mLのタクロリムスのサンプルを収集します。

医薬品の4.分析の使用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）

注：薬物分析のための推奨HPLC法は参考文献^{1、 図8、 図9}に記載されています。代替方法^10、11のような試料調製後に、タンデム質量分析法（MS / MS）およびイムノアッセイを使用します。三連で実験を行います。

1. 薬物を秤量し、ストック溶液として1mg / mLの濃度で有機溶媒にそれらを溶解します。
   1. 5％デキストロース中のジアゼパムの低い溶解性に起因するジアゼパム原液の溶媒としてメタノールを使用してください。
   2. 5％デキストロース中のタクロリムスの低い溶解性に起因するタクロリムス原液の溶媒としてアセトニトリルを使用してください。
2. 原液を希釈して標準溶液を準備します。
   1. 0.3125、0.625、1.25、2.5、5.0、10.0、および20.0μgの/ mLのメタノールとジアゼパムのストック溶液を希釈します。
   2. 2.5、5.0、10.0、15.0、および20.0μgの/ mLの5％ブドウ糖とタクロリムスのストック溶液を希釈します。
3. UV検出^{1、 図8、 図9}を用いてHPLC法を使用して基準を分析します。
   注：薬物分析のための適切な検出法（UV、蛍光、 等）を使用します。
   1. スタンの10μLを注入しC ₁₈カラム（250ミリメートル×1.5ミリメートル、5ミクロン）を装備したUV検出を用いたHPLCシステムにdards。分析条件については表1を参照してください。
   2. 特異性と直線性^1、8、9を確認してください。
      1. 特異性のために、薬剤を特定するために（ すなわち、それは、クロマトグラム中の他のピークから分離したかどうか）は、薬物のピークを監視します。
      2. 較正範囲（ すなわち、ピーク面積の結果は濃度に正比例しているかどうか）で直線性を確認します。
   3. 検量線を得ます。
      1. 標準^1、8、9のクロマトグラムからピーク面積値対濃度に基づいてグラフを作成します。
      2. 例えば （検量線用のR ²との線形回帰式を取得し、 Y = AX + B、X：薬物、Yの濃度ピーク面積^{）1、8、9。}
4. 彼らは、キャリブレーション範囲内に収まるように、必要に応じて、タクロリムスジアゼパムまたは5％デキストロースのためのメタノールで吸着試験のサンプルを希釈し、直接HPLCシステムに希釈した10μlのサンプルを注入。

薬物濃度と吸着レベルの5計算

1. 検量線（未知のxと既知のy）を使用して、サンプルの薬物濃度を計算します。
2. 以下の式を用いて、薬物の吸着レベルを計算します。
   
   ここで、S：収着レベル（％）
   共同：注射の希釈後の薬物濃度（μg/ ml）
   CP：チューブを通過した薬物濃度（μg/ ml）

結果

投与セット内の管への収着は、動力学的モデルの薬物、ジアゼパム（ 図1a）およびタクロリムス（ 図1b）、およびポンプ法（ 図2）を用いてモニターしました。希釈された薬剤（ 図2a）は、注入ポンプ（ 図2C）を用いて固定された流量でPVC-および非PVCベースの管（ 図2b）を通過させました。?...

ディスカッション

投与セットへの薬物吸着は、静脈内薬物送達の予想外の薬物損失の原因です。吸着時には、薬物は、一般的に、注入の初期段階でのチューブの高分子材料に仕切られています。吸着平衡に達した後、薬剤の送達量は^、1を安定化します。薬物の吸着レベルを評価し、最小化されるべきです。薬物吸着のためのいくつかの評価方法は、ポンプ法及び点滴法として、研究されてい...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)