Оценка лекарственных средств сорбционно для ПВХ- и Non-ПВХ на основе труб в Администрация устанавливает с помощью насоса

Резюме

Мы сообщаем способ оценки сорбционной лекарственного средства с помощью насоса и модельных лекарственных препаратов (диазепам и такролимуса). После анализа лекарственных средств с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрации лекарственного средства и уровни сорбционные в трубках наборов управления рассчитываются.

Аннотация

Наборы администрирования являются инструментом доставки для непосредственного применения лекарственных веществ в организме и состоят из колоса, в капельнице, трубки, Luer адаптеры (разъемы), игольчатый крышкой для защиты, а также другие аксессуары. сорбционной Drug к трубкам наборов управления является важным вопросом с точки зрения безопасности и эффективности. Хотя сорбционный препарат является важным фактором качества наборе администрации, нет стандартных методов оценки для регулирования сорбционных наркотиков к трубкам. Здесь мы опишем протокол для оценки сорбционных наркотиков к трубкам наборов администрирования. Трубы, изготовленные из поливинилхлорида (ПВХ) - и не-ПВХ на основе полимерных материалов были вырезаны до 1 м в длину. Диазепам и такролимуса были использованы в качестве модельных лекарственных препаратов. При изучении кинетической сорбционной, мы выбрали скорость концентрации лекарственного средства и течения на основании клинического применения этих препаратов. После разбавления каждого лекарства в стеклянной бутылке, разбавленный раствор лекарственного средства было доставлено через трубкиадминистрирования устанавливает с помощью насоса. Образцы собирали в янтарной флаконах в соответствующие моменты времени и наркотики были проанализированы с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. были рассчитаны концентрации наркотиков и уровни сорбционные к трубкам множеств администрирования. Рекомендуется использовать приемлемые критерии для обеспечения качества наборов администрирования.

Введение

Наборы администрирования состоят из колоса, в капельнице, трубки, Luer адаптеры (соединители) и колпачком иглы для защиты. Другие аксессуары, такие как обратный клапан, в дыхательных путях хомутом регулирования, поточный фильтр, Y-образную трубку с колпачком (порт инъекций), и иглы, также могут быть присоединены к наборам администрирования. Сорбционной наркотиками труб является критической проблемой в доставке инъекционных препаратов ^1. Сорбционные описывает адсорбцию вещества на поверхность полимера и абсорбции лекарственного средства в полимерную матрицу ^2. сорбционной Drug к трубкам в наборах управления приводит к непредсказуемому потери наркотиков и делает его трудно контролировать поставленное концентрацию лекарственного средства. Поэтому сорбционной наркотиками полимерных труб является основным препятствием для точной передачи инъекционных препаратов в организм. Тем не менее, нет никаких стандартных методов или нормативным требованиям для оценки сорбционных лекарственного средства к трубкам в наборах администрирования.

Уровни сорбцию лекарственного средства к трубках в наборах администрирования сообщалось с использованием различных методов оценки , ^{1, 2, 3, 4, 5.} Методы испытаний и модельные препараты являются ключевыми факторами в оценке сорбционной. Метод насоса ^{1, 3} и капельный метод ^{4, 5,} широко используются для сорбционных испытаний. В общем, метод насос должен быть использован в случае препаратов с низкой концентрацией и низкой скорости потока как условия для инфузии. Используя различные методы оценки, было зарегистрировано много исследований сорбционных наркотиков для поливинилхлорида (ПВХ) - и не-ПВХ на основе труб в управлении наборы ^{1, 2, 3,}> 5. Многие сорбционные препараты могут быть выбраны, чтобы исследовать, есть ли у трубки множеств управления сорбционную наркотиками потенциал или нет. Диазепам (рис 1а) ^{1, 2,} такролимус (1б) ^5, нитроглицерин ^2, и циклоспорин А ³ являются представительными препараты с высокими сорбционными в ПВХ- и не-ПВХ на основе труб.

Для оценки сорбционных наркотиков в пробирки, условия проведения испытаний , таких как скорость потока и концентрацию лекарственного средства основаны на клиническом применении выбранных препаратов ^{1, 6, 7.} В случае диазепама, высокая концентрация 100 мкг / мл использовали при скорости потока 1 мл / мин , чтобы имитировать начальной дозы для лечения эпилептического статуса ^1. Для такролимуса, в концентрации 10 мкг / млбыл доставлен со скоростью потока 10 мл / ч. Раствор декстрозы (5%) использовали для разбавления инъекций наркотиков, а длина трубки была установлена ​​на расстоянии 1 м. Стеклянные бутылки и флаконы должны быть использованы для предотвращения дополнительного сорбцию во время эксперимента и хранения.

В данном исследовании мы провели кинетическое исследование сорбционной с моделью препаратов, диазепамом и такролимуса, используя метод насоса. Конкретные детали этого протокола, от подготовки труб к оценке сорбционной, были описаны ранее. Методы оценки сорбционных наркотиков уже использовались для подтверждения свойств препарата для инъекций и рекомендовать клиническое применение инъекций с наборами управления в каждом конкретном случае на индивидуальной основе ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} Этот протокол может быть использован в качестве стандартаМетодика оценки сорбционной наборов администрирования. Международные стандарты для оценки сорбционных лекарства в трубках могут быть необходимы для обеспечения безопасности и эффективности доставки лекарственных средств.

протокол

1. Подготовка труб в наборах администрирования

Примечание: Точно выполнить операцию резки, чтобы устранить влияние различий в длине трубки на сорбционные наркотиков.

1. Этикетка конец трубок , с трубчатого типа (например, ПВХ, полиуретан (PU), и полиолефин (PO)) с помощью маркера.
2. Удалить все съемные аксессуары, такие как разъемы и крышки иглы.
3. Используя острую бритву, чтобы обеспечить чистые края, разрезать трубы до 1 м в длину от соединения капельной камеры.

2. Разбавление Drug Инъекции

Примечание: Используйте стеклянную бутылку (1 л) в качестве контейнера для вводимого раствора лекарственного средства. Выполните стадию разбавления точно. Проверить состав продаваемого лекарственного продукта и используют один и тот же номер партии для целого экспериментальной установки.

1. Этикетка бутылки с названиями наркотиков (например, диазепам или такролимуса).
2. Развести инъекции наркотиковс 5% раствором декстрозы, от 5 мг / мл до 100 мкг / мл для диазепамом инъекций (2 мл инъекции диазепама в 100 мл 5% раствора декстрозы) и от 5 мг / мл до 10 мкг / мл для такролимуса инъекций ( 200 мкл инъекции такролимуса в 100 мл 5% раствора декстрозы).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Установка тестируемые концентрации лекарственных средств и растворителей на основе клинического применения.
3. Осторожно смешать разбавленные растворы в бутылке с помощью закрученного для получения гомогенных растворов лекарственных средств.
4. Collect разбавленные растворы (1-10 мл) в янтарных флаконах с использованием стеклянного градуированного цилиндра.
5. Проверьте концентрацию, как описано в шаге 4.
   Примечание: Используйте эти концентрации препаратов в концентрациях в исходных точках.

3. Кинетическая сорбционно исследование с использованием инфузионного насоса

Примечание: Проверьте скорость потока трубы-зависимого с помощью насоса до испытания сорбционной из-за твердости труб. Сбор образцов в точных временных точках и использовать GLAсс бутылки и флаконы для предотвращения дополнительного сорбцию лекарственного средства во время хранения. Проведите тест , как показано на рисунке 2. Защита лекарственного раствора против света, если препарат имеет светочувствительность. Выполните эксперименты в трех экземплярах.

1. Без создания пузырьков воздуха, поджать разбавленный раствор лекарственного средства в трубку с помощью шприца.
   1. Подключите один конец трубки к шприцу.
   2. Поместите другой конец трубки в бутылках лекарственного раствора.
   3. Оттяните поршень шприца до тех пор, пока трубка не будет полностью заполнена лекарственным раствором.
2. Установите трубку в инфузионный насос.
   1. Откройте дверцу инфузионного насоса и нажмите на рычаг освобождения.
   2. Вставьте поджатые трубку в инфузионный насос и держать его прямо.
   3. Удалите шприц в конце трубы после установки.
   4. Положить конец трубки в химически стойкого боросиликатного стекла мерный цилиндр для сбора Solut наркотиковиона после того, как она проходит через трубку.
3. Установка скорости потока , основанный на типе трубки в наборе администрирования (ПВХ, ПУ или PO) и лекарственное средство (например, 1 мл / мин в течение диазепама и 10 мл / ч в течение такролимус).
4. Собирают образцы в янтарь флаконах в различные моменты времени, при комнатной температуре.
   1. Собрать 1-мл образцы диазепамом на 0,05, 0,30, 0,55, и 1,05 ч.
   2. Соберите 10 мл образцов такролимуса 1,05, 2,05, 3,05 и 4,05 ч.

4. Анализ Drug с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)

ПРИМЕЧАНИЕ: Рекомендуемые методы ВЭЖХ для анализа лекарственных средств описаны в ссылках ^{1, 8, 9.} С помощью масс - спектрометрии тандеме (MS / MS) и иммуноферментного анализа после приготовления образца в качестве альтернативных методов ^{10, 11.} Выполните эксперименты в трех экземплярах.

1. Взвесьте наркотики и растворить их в органических растворителях, при концентрации 1 мг / мл в качестве маточных растворов.
   1. Использование метанола в качестве растворителя для диазепам маточного раствора из-за низкой растворимости диазепам 5% глюкозой.
   2. Использование ацетонитрила в качестве растворителя для такролимус маточного раствора из-за низкой растворимости такролимуса в 5% растворе декстрозы.
2. Подготовка стандартных растворов путем разбавления исходных растворов.
   1. Развести диазепам растворы с метанолом до 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0 и 20,0 мкг / мл.
   2. Развести такролимуса растворы с 5% раствором декстрозы в 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, и 20,0 мкг / мл.
3. Анализ стандартов с использованием метода ВЭЖХ с УФ - детекции ^{1, 8, 9.}
   Примечание: Используйте подходящий метод обнаружения (УФ, флуоресценции и т.д.) для анализа наркотиков.
   1. Вводят 10 мкл Стандартов в систему ВЭЖХ с УФ - обнаружения , оборудованного колонкой C ₁₈ (1,5 мм × 250 мм, 5 мкм). В Таблице 1 для условий анализа.
   2. Подтверждение специфичности и линейности ^{1, 8, 9.}
      1. Для конкретности, контролировать пик лекарственного средства (то есть был ли он отделен от других пиков на хроматограмме) для идентификации лекарственного средства.
      2. Подтверждение линейности в диапазоне калибровки (т.е., является ли пик результатов площадь прямо пропорциональна концентрации).
   3. Получение калибровочных кривых.
      1. Создание графики на основе концентрации в сравнении значение площади пика от хроматограммах стандартов ^{1, 8, 9.}
      2. Получение линейной регрессии с R ² для калибровочной кривой (например, У = ах + Ь, х: концентрация лекарственного средства, у: площадь пика) ^{1, 8, 9.}
4. Развести образцы из исследования сорбционной с метанолом в течение диазепам или 5% раствором декстрозы для такролимуса, применительно таким образом, чтобы они попадают в диапазон калибровки и непосредственно вводят 10 мкл разбавленного образца в систему ВЭЖХ.

5. Расчет концентрации лекарственного средства и сорбционные уровня

1. Рассчитайте концентрации лекарственного средства образцов с использованием калибровочных кривых (не известно х и известный у).
2. Подсчитайте уровни сорбционных препаратов с использованием следующего уравнения:
   
   где S: уровень Сорбция (%)
   Со: Концентрация лекарственного вещества после того, как разбавление инъекций (мкг / мл)
   КФ: Концентрация лекарственного вещества проходит через трубы (мкг / мл)

Результаты

Сорбцию трубок в наборе администрирования было кинетически мониторинг с использованием модельных лекарственных препаратов, диазепам (рисунок 1a) и такролимус (1б), и метод насоса (рисунок 2). Разбавленный препарат (рис 2а) пропускают ?...

Обсуждение

сорбционной Drug наборам управления является причиной неожиданной потери наркотиков в внутривенного введения наркотиков. Во время сорбции, препараты, как правило, распределяют к полимерным материалам труб на ранней стадии инфузии; после того, как сорбционное равновесие достигнуто, пос...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)