Evaluación de Medicamentos de absorción de PVC y tubos de PVC Aplicación no-basa series usando una bomba

Resumen

Se presenta un método para la evaluación de absorción de drogas utilizando una bomba y un modelo drogas (diazepam y tacrolimus). Tras el análisis de drogas utilizando cromatografía líquida de alta resolución, las concentraciones del fármaco y los niveles de sorción en los tubos de los equipos de administración se calculan.

Resumen

equipos de administración son herramientas de administración para la aplicación directa de las drogas en el cuerpo y se componen de un pico, una cámara de goteo, tubos, adaptadores Luer (conectores), una cubierta de la aguja para la protección, y otros accesorios. sorción de drogas a los tubos de equipos de administración es una cuestión crítica en términos de seguridad y eficacia. A pesar de absorción de drogas es un factor importante en la calidad de un equipo de administración, no existen métodos de evaluación estándar para la regulación de la absorción de fármacos a los tubos. A continuación, describimos un protocolo de evaluación para la absorción de fármacos a los tubos de los sets de administración. Tubos de cloruro de polivinilo (PVC) - y los materiales poliméricos no a base de PVC se cortaron a 1 m de longitud. Diazepam y tacrolimus se utilizaron como fármacos modelo. En el estudio de absorción cinética, seleccionamos la tasa de concentración de fármaco y el flujo basado en el uso clínico de estos fármacos. Después de la dilución de cada fármaco en una botella de vidrio, la solución de fármaco diluida se suministra a través de tubosde la administración establece mediante una bomba. Las muestras se recogieron en viales de color ámbar en momentos apropiados y las drogas se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución. Se calcularon las concentraciones de fármaco y los niveles de absorción de las trompas de los equipos de administración. Se recomiendan los criterios aceptables para garantizar la calidad de los equipos de administración.

Introducción

equipos de administración se componen de una espiga, una cámara de goteo, tubos, adaptadores Luer (conectores), y una cubierta de la aguja para la protección. Otros accesorios, tales como una válvula de vía aérea de verificación, una abrazadera de regulación, un filtro en línea, un Y-tubo con tapón (un puerto de inyección), y una aguja, también se puede conectar a los equipos de administración. Sorción de drogas a los tubos es un tema crítico en la entrega de drogas inyectables ^1. La sorción se describe la adsorción de un fármaco a la superficie del polímero y la absorción de un fármaco en la matriz polimérica ^2. sorción de drogas a los tubos en los sets de administración provoca pérdida de fármaco impredecible y hace que sea difícil el control de la concentración de fármaco suministrado. Por lo tanto, la sorción de drogas a los tubos poliméricos es un impedimento importante para la transferencia precisa de drogas inyectables en el cuerpo. Sin embargo, no existen métodos estándar o directrices reguladoras para la evaluación de sorción de drogas a los tubos en los sets de administración.

Los niveles de absorción de fármacos a los tubos en los equipos de administración se han reportado utilizando diversos métodos de evaluación ^{1, 2, 3, 4, 5.} Métodos de ensayo y fármacos modelos son factores clave en la evaluación de sorción. El método de la bomba ^{1, 3} y goteo método ^{4, 5} han sido ampliamente utilizados para las pruebas de sorción. En general, el método de la bomba se debe utilizar en el caso de fármacos con bajas concentraciones y velocidades de flujo bajas como las condiciones de infusión. Utilizando varios métodos de evaluación, se han reportado muchos estudios de sorción de drogas para el cloruro de polivinilo (PVC) - y los tubos no a base de PVC en la administración de ^las series ^{1, 2, 3,}> 5. Muchos fármacos absorbentes pueden ser seleccionados para investigar si los tubos de los equipos de administración tienen un potencial de absorción de drogas o no. Diazepam (Figura 1a) ^{1, 2,} tacrolimus (Figura 1b) ^5, nitroglicerina ^2, y ciclosporina A ³ son fármacos representativos con alta sorción en PVC y tubos no basados en PVC.

Para la evaluación de sorción de drogas a los tubos, las condiciones de prueba tales como la tasa de flujo y la concentración de fármaco se basan en el uso clínico de los fármacos seleccionados ^{1, 6, 7.} En el caso de diazepam, se utilizó una alta concentración de 100 mg / ml a una velocidad de flujo de 1 ml / min para imitar la dosis inicial para el tratamiento del estado epiléptico ^1. Para tacrolimus, una concentración de 10 mg / mlfue entregado a un caudal de 10 ml / h. Se utilizó solución de dextrosa (5%) para la dilución de inyecciones de medicamentos, y la longitud de tubo se fija en 1 m. botellas y frascos de vidrio deben ser usados ​​para prevenir la adsorción adicional durante el experimento y el almacenamiento.

En este estudio, se realizó un estudio de absorción cinética con el modelo drogas, el diazepam y el tacrolimus, usando un método de la bomba. Los detalles específicos de este protocolo, desde la preparación del tubo para la evaluación de absorción, se han descrito anteriormente. Los métodos para la evaluación de la absorción de la droga ya se han utilizado para confirmar las propiedades farmacológicas para inyecciones y recomendar el uso clínico de las inyecciones con equipos de administración en un caso por caso ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.} Este protocolo se puede utilizar como un estándartécnica para la evaluación de sorción de los equipos de administración. Las normas internacionales para la evaluación de la absorción de fármacos a los tubos pueden ser necesarias para garantizar la seguridad y eficacia de la administración de fármacos.

Protocolo

1. Preparación de los tubos en los sets de administración

NOTA: Precisamente realizar la etapa de corte para eliminar el efecto de las diferencias en la longitud del tubo de sorción de drogas.

1. Etiquetar el extremo de los tubos con el tipo de tubo (por ejemplo, PVC, poliuretano (PU), y de poliolefina (PO)) con un marcador.
2. Retire todos los accesorios desmontables, como los conectores y cubiertas de agujas.
3. El uso de una navaja afilada para asegurar los bordes limpios, cortar los tubos a 1 m de longitud de la conexión de la cámara de goteo.

2. Dilución de Drogas inyecciones

NOTA: Utilice una botella de vidrio (1 L) como el recipiente para la solución del fármaco inyectado. Realizar la etapa de dilución de precisión. Verificar la composición del producto fármaco comercializado y utilizar el mismo número de lote para un conjunto experimental conjunto.

1. Botellas de etiquetas con los nombres de los medicamentos (por ejemplo, diazepam o tacrolimus).
2. Diluir la inyección de drogass con solución de dextrosa al 5%, de 5 mg / ml a 100 mg / ml para las inyecciones de diazepam (2 ml de inyección de diazepam en solución de dextrosa 100 ml de 5%) y de 5 mg / ml a 10 mg / ml para las inyecciones de tacrolimus ( 200 l de inyección de tacrolimus en 100 ml de solución de dextrosa al 5%).
   NOTA: Configure las concentraciones ensayadas de drogas y disolventes basados ​​en el uso clínico.
3. Mezclar suavemente las soluciones diluidas en el frasco por agitación para obtener soluciones homogéneas de medicamentos.
4. Recoger las soluciones diluidas (1-10 ml) en viales de color ámbar utilizando un vaso cilindro graduado.
5. Verificar la concentración, tal como se describe en el paso 4.
   NOTA: Utilice estas concentraciones de fármacos en forma de concentraciones en los puntos de partida.

3. Cinética de absorción estudio utilizando una bomba de infusión

NOTA: Confirmar la velocidad de flujo de tubo dependiente usando una bomba antes de la prueba de sorción debido a la dureza de los tubos. Recoger muestras en los puntos temporales precisos y el uso glass botellas y frascos para prevenir la absorción de fármaco adicional durante el almacenamiento. Realizar la prueba como se muestra en la Figura 2. Proteger la solución de fármaco contra la luz si el medicamento tiene fotosensibilidad. Realizar los experimentos por triplicado.

1. Sin crear burbujas de aire, precargar una solución diluida de la droga en el tubo con una jeringa.
   1. Conectar un extremo del tubo a una jeringa.
   2. Colocar el otro extremo del tubo en la solución de fármaco embotellada.
   3. Tire hacia atrás el émbolo de la jeringa hasta que el tubo se llena completamente con la solución de fármaco.
2. Instalar el tubo en una bomba de infusión.
   1. Abra la puerta de la bomba de infusión y empujar la palanca de liberación.
   2. Insertar el tubo precargado en la bomba de infusión y mantenerla recta.
   3. Retire la jeringa en el extremo del tubo después de la instalación.
   4. Coloque el extremo del tubo en un vidrio de borosilicato resistente químicamente cilindro graduado para recoger la droga solution después de que pasa a través del tubo.
3. Ajuste el caudal en función del tipo de tubo en el conjunto de administración (PVC, PU, o PO) y el fármaco (por ejemplo, 1 ml / min para el diazepam y 10 ml / h para tacrolimus).
4. Recoger muestras en viales de color ámbar en diversos puntos temporales, a temperatura ambiente.
   1. Recoger muestras de 1 ml de diazepam en 0,05, 0,30, 0,55, y 1,05 h.
   2. Recoger 10 mL de las muestras de tacrolimus al 1.05, 2.05, 3.05, y 4.05 h.

4. Análisis de Drogas Uso-cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)

NOTA: Se recomienda métodos de HPLC para el análisis de drogas se describen en ^las referencias ^{1, 8, 9.} Utilice la espectrometría de masas en tándem (MS / MS) y el inmunoensayo después de la preparación de muestras como métodos alternativos ^{10, 11.} Realizar los experimentos por triplicado.

1. Pesar los fármacos y disolverlos en disolventes orgánicos a una concentración de 1 mg / mL como soluciones madre.
   1. Utilice metanol como disolvente para la solución de diazepam acción debido a la baja solubilidad de diazepam en 5% de dextrosa.
   2. Utilice acetonitrilo como disolvente para la solución de tacrolimus Stock debido a la baja solubilidad de tacrolimus en 5% de dextrosa.
2. Preparar soluciones estándar mediante la dilución de las soluciones madre.
   1. Las soluciones diluidas de archivo diazepam con metanol para 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0, y 20,0 mg / ml.
   2. Diluir las soluciones madre de tacrolimus con 5% de dextrosa a 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, y 20,0 mg / ml.
3. Analizar los estándares utilizando el método de HPLC con detección UV ^{1, 8, 9.}
   NOTA: Utilice un método de detección apropiado (UV, fluorescencia, etc.) para el análisis de drogas.
   1. Inyectar 10 l de Stannor- en un sistema de HPLC con detección UV equipado con una columna C ₁₈ (1,5 mm × 250 mm, 5 micras). Ver Tabla 1 para condiciones de análisis.
   2. Confirmar la especificidad y linealidad ^{1, 8, 9.}
      1. Para la especificidad, supervisar el pico del fármaco (es decir, si se ha separado de otros picos en el cromatograma) para identificar el fármaco.
      2. Confirmar linealidad en el rango de calibración (es decir, si los resultados áreas de los picos son directamente proporcionales a las concentraciones).
   3. Obtener las curvas de calibración.
      1. Crear gráficos basados en concentración frente al valor del área del pico de cromatogramas de los estándares ^{1, 8, 9.}
      2. Obtener las ecuaciones de regresión lineal con ^R2 para las curvas de calibración (por ejemplo, Y = ax + b, x: concentración de fármaco, y: área del pico) ^{1, 8, 9.}
4. Diluir las muestras del estudio de sorción con metanol para diazepam o 5% de dextrosa para tacrolimus como apropiado para que caigan dentro de la gama de calibración e inyectar directamente 10 l de muestra diluida en el sistema de HPLC.

5. Cálculo de la concentración de fármaco y nivel de sorción

1. Calcular las concentraciones de fármaco de las muestras usando curvas de calibración (x desconocida y conocida y).
2. Calcular los niveles de sorción de las drogas usando la siguiente ecuación:
   
   donde S: nivel de absorción (%)
   Co: concentración de fármaco después de la dilución de las inyecciones (g / ml)
   Cp: ​​concentración de fármaco pasa a través de los tubos (g / ml)

Resultados

La sorción de tubos en el conjunto de administración se controla cinéticamente utilizando los medicamentos modelo, diazepam (Figura 1a) y tacrolimus (Figura 1b), y el método de la bomba (Figura 2). Fármaco diluido (Figura 2a) se pasó a través de PVC y tubos no basados en PVC (Figura 2B) a un caudal fijo que utiliza una bomba de infusión (Figura 2c). La botella de vidrio se abrió...

Discusión

sorción de drogas a los equipos de administración es una de las causas de la pérdida inesperada de drogas en la administración de fármacos por vía intravenosa. Durante sorción, los medicamentos son generalmente divididas a los materiales poliméricos de tubos en la primera fase de infusión; después de que se alcanza el equilibrio de sorción, la cantidad entregada de drogas se estabiliza ^1. Los niveles de sorción de drogas deben ser evaluados y reducen al mínimo. Se han estudiado vario...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)