Evaluierung der Drogen Sorption zu PVC- und Nicht-PVC-Basis Tubes in Verabreichungssets mit einer Pumpe

Zusammenfassung

Wir berichten über ein Verfahren zur Auswertung Drogen Sorption einer Pumpe und Modell Medikamente (Diazepam und Tacrolimus) verwendet wird. Nach der Arzneimittelanalyse HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE, Wirkstoffkonzentrationen und Sorption Ebenen in den Rohren des Verabreichungssets verwendet werden berechnet.

Zusammenfassung

Verwaltung Sets sind Liefer Werkzeuge für die direkte Anwendung von Medikamenten in den Körper und einer Spitze zusammengesetzt, eine Tropfkammer, Rohre, Luer-Adapter (Stecker), einer Nadelabdeckung zum Schutz und anderes Zubehör. Drug Sorption an Rohren von Verabreichungssets ist ein kritisches Thema in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit. Obwohl Drogen Sorption in der Qualität eines Verabreichungsset ein wichtiger Faktor ist, gibt es keine Standard-Bewertungsverfahren für die Regulierung der Arzneimittel Sorption an den Rohren. Hier beschreiben wir ein Bewertungsprotokoll für Arzneimittel Sorption an Rohren Verabreichungssets. Rohre aus Polyvinylchlorid (PVC) - und Nicht-PVC-basierten Polymermaterialien wurden auf 1 m Länge geschnitten. Diazepam und Tacrolimus wurden als Modell Drogen verwendet werden. Bei der kinetischen Sorption Studie wählten wir die Wirkstoffkonzentration und Strömungsgeschwindigkeit auf der Grundlage der klinischen Verwendung dieser Medikamente. Nach der Verdünnung jedes Arzneimittels in einer Glasflasche wurde die verdünnte Arzneimittellösung durch Rohre zugeder Verwaltung setzt eine Pumpe. Proben wurden in bernsteinfarbene Phiolen zu geeigneten Zeitpunkten gesammelt, und die Arzneimittel wurden HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE analysiert. Wirkstoffkonzentrationen und Sorption Ebenen Rohre der Verabreichungssets wurden berechnet. Akzeptable Kriterien die Qualität der Verwaltung setzt, um sicherzustellen, werden empfohlen.

Einleitung

Verwaltungssätze werden von einer Spitze, einer Tropfkammer, Rohre, Luer-Adapter (Stecker) zusammengesetzt ist, und einer Nadelabdeckung zum Schutz. Andere Zusätze, wie beispielsweise ein Rückschlagventil der Atemwege, einer Regelklemme, einer in-line-Filter, ein Y-Rohr mit der Kappe (eine Einspritzöffnung) und einer Nadel, kann auch auf Verabreichungssets angebracht werden. Drug Sorption an Rohren ist ein kritisches Thema bei der Bereitstellung von injizierbaren Arzneimitteln ^1. Sorption beschreibt die Adsorption eines Arzneimittels an die Polymeroberfläche und die Absorption eines Arzneimittels in der Polymermatrix ^2. Drug Sorption an Röhren in Verabreichungssets können unvorhersehbare Schwierigkeiten einen Arzneimittelverlust und macht es schwierig, die gelieferte Wirkstoffkonzentration zu steuern. Drug Sorption an polymeren Rohren ist daher ein Haupthindernis für die präzise Übertragung von injizierbaren Medikamenten in den Körper. Allerdings gibt es keine Standardverfahren oder regulatorischen Vorgaben für die Bewertung der Drogen Sorption an Rohren in Verabreichungssets.

Die Niveaus der Arzneimittel Sorption an Rohren in Verabreichungssets wurden Verfahren ¹ unter Verwendung von verschiedenen Evaluierungs ^{berichtet, 2, 3, 4, 5.} Prüfverfahren und Modellsubstanzen sind Schlüsselfaktoren bei der Sorption Auswertung. Die Pumpe Methode ^{1, 3} und Tropfmethode ^{4, 5} wurden Sorptionstests weit verbreitet. Im allgemeinen sollte die Pumpe Verfahren in dem Fall von Medikamenten mit geringen Konzentrationen und niedrigen Strömungsgeschwindigkeiten wie die Infusionsbedingungen verwendet werden. Unter Verwendung verschiedener Bewertungsverfahren haben viele Studien von Medikamenten Sorption für Polyvinylchlorid (PVC) berichtet - und Nicht-PVC-Basis Rohre in Verabreichungssets ^{1, 2, 3,}> 5. Viele sorptive Medikamente können zur Untersuchung ausgewählt werden, ob die Rohre des Verabreichungssets Arzneimittel Sorption Potential haben oder nicht. Diazepam (1a) ^{1, 2,} Tacrolimus (Abbildung 1b) ^5, Nitroglyzerin ² und Cyclosporin A ³ sind repräsentative Arzneimittel mit hoher Sorption in PVC- und Nicht-PVC-Basis Rohre.

Für die Bewertung der Arzneimittel Sorption an den Rohren, Prüfbedingungen wie Strömungsrate und die Arzneimittelkonzentration auf die klinische Verwendung der ausgewählten Medikamente auf Basis ^{1, 6, 7.} Im Falle von Diazepam, wurde mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml / min zu imitieren die anfängliche Dosis für die Behandlung von Status epilepticus ¹ eine hohe Konzentration von 100 ug / ml verwendet. Für Tacrolimus, eine Konzentration von 10 ug / mlwurde mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 10 ml / h geliefert. Dextrose-Lösung (5%) wurde zur Verdünnung der Arzneimittelinjektionszwecke verwendet und Rohrlänge wurde auf 1 m befestigt. Glasflaschen und Fläschchen sollten während des Experiments und Lagerung zusätzliche Sorption zu verhindern, verwendet werden.

In dieser Studie haben wir eine kinetische Sorption Studie mit dem Modell Drogen, Diazepam und Tacrolimus, ein Pumpenverfahren. Spezifische Details dieses Protokolls von Rohrvorbereitung zur Sorption Auswertung wurden zuvor beschrieben. Die Methoden zur Beurteilung der Arzneimittel Sorption wurden bereits verwendet worden Drogen Eigenschaften für Injektionen zu bestätigen und die klinische Anwendung von Injektionen mit Verabreichungssets auf eine Fall-zu-Fall - Basis ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7} zu empfehlen. Dieses Protokoll kann als Standard verwendet werden,Verfahren für die Sorption Auswertung der Verabreichungssets. Die internationalen Standards für die Beurteilung der Medikamenten Sorption an Rohren kann notwendig sein, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittelabgabe zu gewährleisten.

Protokoll

1. Herstellung von Rohren in der Administration Sets

HINWEIS: Gerade die Schneideschritt durchzuführen, die Wirkung von Unterschieden in der Rohrlänge auf Drogen Sorption zu beseitigen.

1. Etikettieren das Ende der Rohre mit dem Rohrtyp (beispielsweise PVC, Polyurethan (PU) und Polyolefin (PO)) einen Marker.
2. Entfernen Sie alle abnehmbaren Zubehör, wie Stecker und Nadelabdeckungen.
3. ein scharfes Rasiermesser mit einem sauberen Kanten zu gewährleisten, von der Verbindung der Tropfkammer die Rohre bis 1 m Länge geschnitten.

2. Die Verdünnung des Arzneimittels Injections

HINWEIS: Verwenden Sie eine Glasflasche (1 l) als Behälter für die injizierten Arzneimittellösung. Führen Sie genau den Verdünnungsschritt. Überprüfen Sie die Zusammensetzung der vermarkteten Arzneimittels und verwenden die gleiche Chargennummer für eine ganze Versuchsanordnung.

1. Label - Flaschen mit dem Medikamentennamen (zB Diazepam oder Tacrolimus).
2. Verdünnen Sie die Injektion von Medikamentens mit 5% Dextrose-Lösung, von 5 mg / ml bis 100 & mgr; g / ml für Diazepam Injektionszwecke (2 ml Diazepam Injektions in 100 ml 5% ige Dextrose-Lösung) und 5 mg / ml bis 10 & mgr; g / ml für Tacrolimus Injektionen ( 200 & mgr; l von Tacrolimus Injektion in 100 ml 5% ige Dextrose-Lösung).
   HINWEIS: Stellen Sie die getesteten Konzentrationen von Arzneimitteln und Lösungsmitteln auf der Basis der klinischen Anwendung.
3. Vorsichtig mischen die verdünnten Lösungen in der Flasche durch Verwirbelung homogenen Arzneimittellösungen zu erhalten.
4. Sammeln Sie verdünnten Lösungen (1-10 ml) in amber Fläschchen ein Glas mit Messzylinder.
5. Überprüfen Sie die Konzentration, wie in Schritt 4 beschrieben.
   HINWEIS: Verwenden Sie diese Konzentrationen von Medikamenten, die als Konzentrationen an den Ausgangspunkten.

3. Kinetische Sorption Studie mit einer Infusionspumpe

HINWEIS: Überprüfen Sie die Rohrabhängige Strömungsgeschwindigkeit eine Pumpe vor der Sorption Test aufgrund der Härte von Rohren verwendet wird. Die Proben werden in genauen Zeitpunkte und die Verwendung glass Flaschen und Fläschchen, um zusätzliche Medikament Sorption während der Lagerung zu verhindern. Führen Sie den Test , wie in Abbildung 2 dargestellt. Schützen Sie die Medikamentenlösung gegen Licht, wenn das Medikament Lichtempfindlichkeit hat. Führen Sie die Versuche in dreifacher Ausfertigung.

1. Luftblasen ohne Anlegen vorzubelasten eine verdünnte Lösung des Arzneimittels in das Röhrchen unter Verwendung einer Spritze.
   1. Ein Ende des Röhrchens mit einer Spritze.
   2. Legen Sie das andere Ende des Rohrs in die Flaschen abgefüllt Arzneimittellösung.
   3. Ziehen Sie den Spritzenkolben zurück, bis das Rohr vollständig mit der Arzneimittellösung gefüllt ist.
2. Installieren Sie das Rohr in einer Infusionspumpe.
   1. Öffnen Sie die Tür der Infusionspumpe und drücken Sie den Entriegelungshebel.
   2. Legen Sie die vorinstallierte Rohr in die Infusionspumpe und halten Sie sie gerade.
   3. Entfernen Sie die Spritze am Ende des Rohres nach der Installation.
   4. Setzen Sie das Ende des Rohres in einem chemisch resistenten Borosilikatglas Meßzylinder das Medikament solut zu sammelnIonen, nachdem sie das Rohr durchläuft.
3. Stellen Sie die Durchflussrate basierend auf der Art des Röhrchens in dem Verabreichungsset (PVC, PU, oder PO) und das Arzneimittel (beispielsweise 1 ml / min für Diazepam und 10 ml / h für Tacrolimus).
4. Sammeln von Proben in amber Vials zu verschiedenen Zeitpunkten, bei Raumtemperatur.
   1. Sammeln Sie 1-ml Diazepam Proben bei 0,05, 0,30, 0,55 und 1,05 h.
   2. Sammeln Sie 10-ml Tacrolimus Proben bei 1,05, 2,05, 3,05 und 4,05 h.

4. Analyse der Droge mit Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC)

HINWEIS: Empfohlene HPLC - Methoden zur Wirkstoffanalyse sind in der Literatur ^{1, 8 beschrieben, 9.} Verwenden Sie die Tandem - Massenspektrometrie (MS / MS) und Immunoassay nach der Probenvorbereitung als alternative Verfahren ^{10, 11.} Führen Sie die Versuche in dreifacher Ausfertigung.

1. Wiegen Sie die Medikamente und lösen sie in organischen Lösungsmitteln in einer Konzentration von 1 mg / ml als Stammlösungen.
   1. Verwenden von Methanol als Lösungsmittel für Diazepam Stammlösung aufgrund der geringen Löslichkeit von Diazepam in 5% Dextrose.
   2. Verwenden Sie Acetonitril als Lösungsmittel für Tacrolimus-Stammlösung aufgrund der geringen Löslichkeit von Tacrolimus in 5% Dextrose.
2. Standardlösungen, indem die Stammlösungen zu verdünnen.
   1. Verdünnen Sie Diazepam-Stammlösungen mit Methanol auf 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0 und 20,0 g / mL.
   2. Verdünnte Tacrolimus-Stammlösungen mit 5% Dextrose auf 2,5, 5,0, 10,0, 15,0 und 20,0 g / mL.
3. Analysieren Standards unter Verwendung des HPLC - Verfahren mit UV - Nachweis ^{1, 8, 9.}
   HINWEIS: Verwenden Sie ein geeignetes Nachweisverfahren (UV, Fluoreszenz, etc.) für die Arzneimittelanalyse.
   1. Injizieren 10 & mgr; l standards in ein HPLC - System mit UV - Detektion mit einer Säule ₁₈ C ausgestattet (1,5 mm × 250 mm, 5 um). Siehe Tabelle 1 für Analysebedingungen.
   2. Bestätigen Sie die Spezifität und Linearität ^{1, 8, 9.}
      1. Spezifität, zur Überwachung der Medikamenten Peak ( das heißt, ob sie von anderen Peaks im Chromatogramm wurde abgetrennt) , um das Medikament zu identifizieren.
      2. Bestätigen Linearität im Kalibrierbereich (dh, ob der Peakfläche Ergebnisse auf die Konzentrationen direkt proportional sind).
   3. Erhalten Sie Kalibrierungskurven.
      1. Erstellen Graphen basierend auf Konzentration gegen die Peakflächenwert von Chromatogramme der Standards ^{1, 8, 9.}
      2. Erhalten lineare Regressionsgleichungen mit R ² für die Kalibrierungskurven (zB Y = ax + b, x: Konzentration des Wirkstoffs, y: Peakfläche) ^{1, 8, 9.}
4. Verdünnen Sie die Proben aus der Sorption Studie mit Methanol für Diazepam oder 5% Dextrose für Tacrolimus als angemessen, so dass sie innerhalb der Kalibrierungsbereich fallen und injizieren direkt 10 & mgr; l der verdünnten Probe in das HPLC-System.

5. Berechnung der Arzneimittelkonzentration und Sorption Stufe

1. Berechnen Sie die Arzneimittelkonzentrationen der Proben unter Verwendung von Kalibrierungskurven (unbekannt x und y bekannt).
2. Berechne die Sorption Ebenen der Medikamente die folgende Gleichung verwendet:
   
   wobei S: Sorption Ebene (%)
   Co: Arzneimittelkonzentration nach der Verdünnung der Einspritzungen (ug / ml)
   Cp: ​​Arzneimittelkonzentration geleitet durch die Rohre (ug / ml)

Ergebnisse

Die Sorption an Rohren in der Verabreichungsset kinetisch wurde das Modell Drogen überwacht unter Verwendung von Diazepam (Abbildung 1a) und Tacrolimus (Abbildung 1b), und die Pumpe - Methode (Abbildung 2). Verdünnte Medikament (2a) durch PVC- und Nicht-PVC-Basis Rohre (2b) mit einer festen Strömungsgeschwindigkeit geleitet einer Infusionspumpe (Abbildung 2c) verwendet wird . Die Glas...

Diskussion

Drug Sorption Verabreichungssets ist eine Ursache der unerwarteten einen Arzneimittelverlust bei der intravenösen Medikamentenabgabe. Während Sorption, sind Arzneimittel zur Polymermaterialien der Rohre in der frühen Phase der Infusion im allgemeinen unterteilt; nach der Sorption Gleichgewicht erreicht ist, wird die zugeführte Menge an Wirkstoff ¹ stabilisiert. Die Sorption Ebenen Medikamente sollten ausgewertet und minimiert werden. untersucht, wie eine Pumpe Verfahren und eine Tropfmethode ...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
PVC IV sets	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		Internal diameter: 2.54 mm
PU IV sets	Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China)		Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm
Non-PVC Polyolefin IV sets	Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea)		Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm
Syringe	Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
Daewon diazepam injection	Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea)		5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection
Tacrobel injection	Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea)		5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol
5% Dextrose	JW Pharmaceutical (Seoul, Korea)	500 mL
5% Dextrose	Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea)	200 mL	Bottle (glass)
Amber vials		20 mL	Glass
Terumo infusion pump	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
HPLC system with UV detector	Agilent (Santa Clara, CA, USA)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 column	Shiseido (Japan)	90404	1.5 mm x 250 mm, 5 μm
Diazepam			From Daewon Pharma. Co., Ltd.
Tacrolimus	Teva Czech industries  (Czech Republic)		From Chong Keun Dang, Co. Ltd.
Acetonitrile	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
Methanol	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
Water	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
Sodium dihydrogen phosphate	Sigma (St. Louis, MO, USA)
Phosphoric acid	Sigma (St. Louis, MO, USA)