Isolierte Leberperfusion als Behandlung für Lebermetastasen von Aderhautmelanom

Zusammenfassung

Here, we present a protocol how to perform an isolated liver perfusion (IHP) with melphalan and we also discuss IHP as a treatment option for liver metastases of uveal melanoma.

Zusammenfassung

Isolierte Leberperfusion (IHP) ist ein Verfahren, bei dem die Leber wird chirurgisch isoliert und mit einer hohen Konzentration des Chemotherapeutikums Melphalan perfundiert. Kurz gesagt, beginnt das Verfahren mit dem Aufbau einer perkutanen veno-venöse Bypass aus der Oberschenkelvene an die externe Halsschlagader. Über eine Laparotomie werden Katheter dann in die richtige Leberarterie und der Hohlvene eingesetzt. Die Pfortader und Hohlvene, sowohl supra- und infrahepatically, werden dann eingespannt. Die arterielle und venöse Katheter an eine Herz-Lungen-Maschine verbunden ist, und die Leber mit Melphalan (1 mg / kg Körpergewicht) für 60 min perfundiert. Auf diese Weise ist es möglich, lokal Perfusion der Leber mit einer hohen Dosis eines chemotherapeutischen Mittels, ohne Leckage in die systemische Zirkulation.

In früheren Studien mit Patienten mit isolierter Lebermetastasen von Aderhautmelanom, eine allgemeine Ansprechrate von 33 bis 100% und eine mediane Überlebenszeit von 9 bis 13 Monate,berichtet worden. Ziel dieses Protokolls ist es, eine klare Beschreibung, wie man das Verfahren durchführen zu geben und IHP als Behandlungsoption für Lebermetastasen von Aderhautmelanom diskutieren.

Einleitung

Aderhautmelanom ist der häufigste primäre intraokulare Malignität in Erwachsene, die Inzidenz am höchsten in der kaukasischen Bevölkerung ^ein. Lokale Behandlung besteht in der Enukleation oder lokalen Plaque Strahlentherapie ^2,3. Unabhängig von lokalen Behandlung wird Metastasen entwickeln schließlich in etwa 35-50% der Patienten ^4,5. Die Leber ist die häufigste Stelle der Metastasen und etwa 50% der mit isolierten Lebermetastasen Patienten. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für Patienten mit Lebermetastasen ist 6-12 Monate ^4. Mehrere verschiedene systemische und regionale Behandlungsstrategien untersucht worden, aber die Überlebensraten haben sich nicht verbessert ^2.

Die Behandlung mit systemischen Chemotherapie, die beide Einzelsubstanz (Dacarbazin oder Temozolomid ⁶⁾ oder Kombinationsbehandlungen (BOLD-Schema ^7, Gemcitabin mit Treosulfan ^8), zeigt Ansprechraten von weniger als10%. Leberintraarteriellen Chemotherapie (HIA) hat einen etwas höheren Gesamtreaktionsrate im Vergleich zur systemischen Chemotherapie, aber keine Erhöhung der Gesamtüberlebens ⁹ gezeigt. Transarteriellen Chemoembolisation (TACE) mit Cisplatin und Carboplatin zeigten eine partielle Remission in 57% der Patienten mit einer medianen Überlebens von 9 Monaten ^10. Selektive interne Radiotherapie (SIRT) wurde eine partielle Remission in 62% der Patienten mit einer medianen Überlebens von 7 Monaten ¹¹ gezeigt. In einer Studie zur Leberresektion, darunter 255 Patienten wurde ein Gesamtüberleben von 14 Monaten ausgewiesen; in 76 der Patienten, bei denen eine mikroskopisch vollständige Resektion möglich war, war die Überlebensrate 27 Monate ^12.

Isolierte Leberperfusion (IHP) ist eine regionale Behandlungsoption, die ursprünglich von Ryan und Ausman entwickelt. Die Logik hinter der Technik ist es, operativ zu isolieren und Perfusion der Leber mit einer hohen Dosis eines chemotherapeutischen Mittels unter Vermeidung systemischxicity ^13. Darüber hinaus vermittelt die gleichzeitige Hyperthermie eine erhöhte Aufnahme des chemotherapeutischen Mittels durch Änderungen in der Tumordurchblutung und zellulärer Membranpermeabilität ^14. Vollständige Gefäß Isolierung mit einem radioaktiven Tracer-Technik unter Verwendung von Tc-99 markierten menschlichen Serumalbumin ¹⁵ bestätigt. In einer retrospektiven Studie der Phase II hat eine mögliche Überlebensvorteil von 14 Monaten (26 vs. 12 Monate) bei Patienten, die IHP erlebte im Vergleich zu den längsten Überlebenden mit Aderhautmelanom Lebermetastasen in Schweden ¹⁶ gezeigt.

Hier stellen wir die Technik des IHP mit einem kurzen Überblick über die aktuellen Ergebnisse und Zukunftsperspektiven.

Protokoll

Patienten mit schriftlicher Einverständniserklärung und die Studie wurde von der Regional Ethical Review Board an der Universität Göteborg genehmigt.

1. Anästhesie

1. Richten Sie alle Überwachung (EKG, Blutdruckmanschette) ^17.
2. Legen Sie eine Epiduralkatheter im unteren bis mittleren thorakalen Ebene ^17.
3. Induzieren Narkose mit Propofol 2 mg / kg, 150 & mgr; g Fentanyl und Rocuronium 0,6 mg / kg durch einen zuvor einge peripheren Venenkatheter.
4. Preoxygenate und Intubation des Patienten. Aufrechterhaltung einer Narkose mit Sevofluran, Sauerstoff und Luft ^17.
5. Legen Sie eine Doppellumen-ZVK und einen arteriellen Katheter. Überwachen CVP und arteriellen Druck ^17.

2. Isolierung der Leber und Kanülierung der Gefäße

1. Verwalten 100 IE / kg Heparin und geben Antibiotikaprophylaxe (zB 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol).
2. Mit der perkutanen Seldinger-Technik, setzen Sie ein 17 Fr Katheter in die Vena femoralis und eine 15 Fr Katheter in der V. jugularis externa ^18. Überprüfen Sie die Positionen der Katheter durch Fluoroskopie.
3. Durchführen einer Laparotomie durch einen L-förmigen Einschnitt von der Schwertfortsatz entlang der Mittellinie und dann auf eine richtige subcostal Einschnitt ¹⁹ erstreckt.
4. Stellen Sie sicher, dass keine außerLeberMetastasen vorhanden sind in den Unterleib mit einer kompletten Inspektion und Palpation.
   1. Wenn irgendwelche verdächtigen Läsionen gefunden werden, überprüfen Malignität durch Gefrierschnitt.
   2. Beenden Sie das Verfahren, wenn es Anzeichen für extrahepatische Manifestation (periaortal Adenopathie, Bauch Metastasen). Lymphadenopathie in der Leberpforte wird nicht als Kontraindikation.
5. Mobilisieren der Leber durch Dividieren des Ligamentum falciforme, die linken und rechten Dreiecksbandes und die koronare Ligament ^19.
6. Präparieren Sie die Kava-Venen beginnend von den Nierenvenen bis zu der Membran mit Unterbindung der retroperitonealen Nebenvenen.
7. Identifizieren Sie die rechte Neben Vene und setzen Sie ein Gefäß Schleife um ihn herum.
8. Identifizieren Sie den rechten Gonaden Vene. Sezieren für 5-10 cm. Legen Sie eine Tabaksbeutelnaht um den Eingang zur Hohlvene.
   1. Legen Sie eine Ligatur distal an der Gonaden Vene. Mit einer Schere, öffnen Sie die Gonaden Vene 3-5 cm von der Hohlvene.
   2. Legen Sie eine 18 Fr drahtverstärkte Katheter durch die rechte Gonaden Vene und legen Sie die Spitze retrohepatically über den Nierenvenen.
   3. Legen Sie eine Ligatur um die Gonaden Vene, um die Position des Katheters zu sichern.
   4. Überprüfen Sie den Rückfluss des Blutes durch den Katheter. Heparinisierung des Katheters ^18.
9. Präparieren Sie die Ligamentum hepatoduodenale und visualisieren die gemeinsame Leberarterie, der gastroduodenalen Arterie und die richtige Leberarterie.
   1. Platz Vesselloops um die gemeinsame Leber artery und die gastrodoudenal Arterie.
   2. Präparieren Sie die Pfortader und setzen Sie ein Gefäß Schleife um ihn herum.
   3. Isolieren der Rest des Bandes, die den Gallengang und umfassen all dies in einem Gefäß Schleife.
10. Heben Sie den gastroduodenalen Arterie mit der Gefäßschleife. Nach Unterbrechung des arteriellen Zustroms, einen Einschnitt mit einer Schere.
    1. Legen Sie eine 8-12 Fr Katheter mit seiner Spitze in die richtige Leberarterie. Sichern Sie die Position mit einer Ligatur um den gastroduodenalen Arterie.
    2. Stellen Sie sicher, Blutrück im Katheter und dann Heparinisierung es ^18.
11. Prime das Perfusionssystem mit einer Einheit verpackt Erythrozyten, 100 ml Albumin (50 g / l), 100 ml Tribonat (Natriumbicarbonat), 2500 Einheiten Heparin (5000 IE / ml) und 250 ml Kristalloide.
12. Verbinden des arteriellen und die Hohlvene Katheter zur Perfusion System bestehend aus einem Herz-Lungen-Maschine mit einer Walzenpumpe ausgestattet und einen Heizer temeinsam mit venösen Reservoir, Oxygenator und Schlauchsysteme von Einweg-Typ.
13. Verbinden die femoralen und externen jugularen Katheter zur venovenöse Bypasspumpe, bestehend aus einer Zentrifugalpumpe, zusammen mit einer Heizeinheit und starten Bypass.
14. Schließen Sie die Isolierung der Leber durch Anziehen einer Rumel Stauschlauch an der Hohlvene infrahepatically über den Nierenvenen und Einspannen der Hohlvene suprahepatically mit einem Klintmalm Gefäßklemme.
    1. Ziehen Sie eine Rumel Stauschlauch an den gemeinsamen Gallengang, der Pfortader und der rechten Neben Vene und schließlich klemmen die Leberarterie mit einer Gefäßklemme.

3. Die Perfusion

1. Starten Sie die Durchblutung und den Blutspiegel im venösen Reservoir manuell überwachen. Die Durchflussmenge, bis ein konstantes Niveau erreicht ist, in der Regel eine Durchflussrate zwischen 500-1,200 ml / min.
2. Zeigen Thermistorsonden in die rechten und linken Leberlappen und einem direkt inder arterielle Katheter.
3. Erhitzen Sie das Perfusat, die auf eine Leberzieltemperatur von 40 ^o C. Halten Sie diese Temperatur während des Durchblutung.
4. Legen Sie eine Szintillationssonde über die venovenöse Bypasspumpe Kopf.
5. Kalibrieren des Leckageüberwachungssystems, durch Einspritzen einer kleinen Dosis von 10 MBq ^99m Tc-Albumin (1 ml) in den systemischen Kreislauf und Registrieren der Grundlinienaktivität.
   1. Einprägen des zehnfach höheren Dosis, 100 MBq ^99m Tc-Albumin (1 ml), in die Leberperfusion Einheit.
   2. Nehmen ein Austreten aus dem Perfusionssystem in die systemische Zirkulation als Zunahme der Aktivität durch das Szintillations-Sonde gemessen.
   3. Nehmen jegliche Leckage aus der systemischen Zirkulation zum Perfusionssystem als eine Volumenzunahme im venösen Reservoir.
6. Beim stationären Zustand des Durchflusses eingerichtet ist, keine Leckage vorhanden ist und die Lebertemperatur 40 ° C erreicht hat, einzuspritzen Melphalan in einer Dosis von1 mg / kg Körpergewicht in das Perfusionssystem in zwei Dosen verabreicht 30 Minuten auseinander dividiert.

4. Beenden Sie die Perfusion und Katheter entfernen

1. Nach 60 min der Perfusion, leeren Sie den Perfusat aus dem System und bewässern die Leber mit 1000 ml Kristalloide.
2. Fügen Sie eine Einheit von gepackten Erythrozyten an die Perfusion Einheit, ziehen lassen in die Leber und dann stoppen Sie die Durchblutung.
3. Lassen Sie die Klintmalm Klemme und die Rumel Aderpresse aus der Hohlvene.
4. Lassen Sie die Rumel Aderpresse aus dem Ligamentum hepatoduodenale.
5. Nehmen Sie die Unterbindung von der gastroduodenalen Arterie. Entfernen Sie den Katheter und Ligation des Gefäßes.
6. Lösen Sie die Klemme aus der Leberarterie.
7. Entfernen des Katheters aus gonadalen Vene und Ligieren des Gefäßes.
8. Stoppen Sie den venovenöse Bypasspumpe und ziehen Sie die Rohre.
9. Schließen Sie den Bauch mit einer ununterbrochenen Naht Faszien und dann eine intrakutane Hautnaht.
10. Entfernen Sie die catheters in den Oberschenkel und externen Jugularvenen und gelten lokalen Druck 5 Min.

5. Postoperative Behandlung

1. Extubieren den Patienten und Transfer zum postoperativen Intensivstation für 24 Stunden. Halten Überwachung der zentrale Venendruck und arterielle Blutdruck.
2. Bringen Sie den Patienten an einen chirurgischen Abteilung für ein typisches von 3-7 Tagen nach der post-operative Betreuung.
3. Weiter mit Heparin mit niedrigem Molekular (LMWH) in einer Dosis von 5000 IE / Tag für insgesamt 4 Wochen.

Ergebnisse

Ein erster Bericht enthalten 22 Patienten mit Melphalan mit oder ohne TNF-alpha behandelt. Die Ergebnisse zeigten eine Gesamtansprechrate von 62%, davon zwei Patienten mit CR (10%) und eine mediane Überlebenszeit von 11 Monaten ^20. Eine weitere Studie berichtet über die Ergebnisse der 29 aufeinander folgenden Patienten behandelt mit Melphalan allein. Das Ergebnis war sehr ähnlich mit 62% Gesamtansprechrate einschließlich 10% komplette Remission und eine mediane Überlebenszeit von 12 Monaten ^21.

Diskussion

Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom haben nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Chemotherapie ^6, Immuntherapie ²³ und zielgerichtete Therapie ²⁴ nicht in der Lage, um eine verbesserte OS zeigen. Bei Patienten mit Lebermetastasen wenigen ist Leberresektion eine Option ^12. Andere Behandlungen umfassen Leberintraarterieller Chemotherapie (HIA) ^9, transarteriellen Chemoembolisation (TACE) ²⁵ und selektive interne Radiotherapie (SIRT) ^26. <...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan