Isolado hepática Perfusão como um tratamento para o fígado Metástases de Uveal Melanoma

Resumo

Here, we present a protocol how to perform an isolated liver perfusion (IHP) with melphalan and we also discuss IHP as a treatment option for liver metastases of uveal melanoma.

Resumo

Perfusão hepática Isolado (IHP) é um procedimento em que o fígado é cirurgicamente isolado e perfundido com uma elevada concentração do melfalano agente quimioterapêutico. Resumidamente, o processo inicia-se com a configuração de um desvio veno-venosa percutânea a partir da veia femoral para a veia jugular externa. Através de uma laparotomia, cateteres são então inserido na artéria hepática adequada e a veia cava. A veia porta ea veia cava, tanto supra e infrahepatically, são então presos. O cateteres arteriais e venosas são ligados a uma máquina coração pulmão e do fígado é submetido a perfusão com o melfalano (1 mg / kg de peso corporal) durante 60 min. Desta forma, é possível perfundir localmente o fígado com uma dose elevada de um agente quimioterapêutico, sem fugas, para a circulação sistémica.

Em estudos anteriores, incluindo pacientes com metástases hepáticas isoladas de melanoma da úvea, uma taxa de resposta de 33-100% e uma sobrevida média entre 9 e 13 meses,têm sido relatados. O objectivo deste protocolo é para dar uma descrição clara de como realizar o procedimento e para discutir IHP como uma opção de tratamento para metástases hepáticas de melanoma uveal.

Introdução

Melanoma da úvea é o tumor maligno intra-ocular mais comum em adultos, com a incidência ser maior em populações caucasianas ^1. O tratamento local consiste de enucleação ou placa local radioterapia ^2,3. Independentemente do tratamento local, doença metastática acabará por se desenvolver em cerca de 35-50% dos pacientes ^4,5. O fígado é o sítio mais comum de metástases e aproximadamente 50% dos pacientes apresentam-se com metástases do fígado isoladas. A sobrevida global mediana (OS) para pacientes com metástases hepáticas é 6-12 meses ^4. Várias estratégias de tratamento sistêmicos e regionais diferentes foram exploradas, mas as taxas de sobrevivência não melhoraram ^2.

O tratamento com quimioterapia sistêmica, tanto substância única (dacarbazina ou temozolomida ⁶⁾ ou tratamentos combinados (regime BOLD ^7, gemcitabina com treosulfan ^8), mostra taxas de resposta de menos de10%. Quimioterapia intra-arterial hepática (HIA) mostrou uma taxa ligeiramente superior global de resposta em comparação com a quimioterapia sistêmica, mas nenhum aumento na sobrevida global ^9. Quimioembolização transarterial (TACE) com cisplatina e carboplatina mostrou uma resposta parcial em 57% dos pacientes com uma sobrevida média de 9 meses ^10. Terapia de radiação interna seletiva (SIRT) mostrou uma resposta parcial em 62% dos pacientes com uma sobrevida média de 7 meses ^11. Em um estudo sobre a ressecção hepática, incluindo 255 pacientes, uma sobrevida global de 14 meses foi relatado; em 76 dos pacientes, onde a ressecção completa microscopicamente foi possível, a sobrevivência foi de 27 meses ^12.

Perfusão hepática isolada (IHP) é uma opção de tratamento regional, originalmente desenvolvido por Ryan e Ausman. A lógica por trás da técnica é isolar cirurgicamente e aspergir o fígado com uma alta dose de um agente quimioterapêutico, evitando sistêmica paraxicity ^13. Além disso, a hipertermia concomitante medeia um aumento da absorção do agente quimioterapêutico por alterações no fluxo de sangue do tumor e a permeabilidade da membrana celular ^14. Isolamento vascular completo é confirmado com uma técnica marcador radioativo usando Tc-99 marcado albumina sérica humana ^15. Um estudo retrospectivo de fase II mostrou um benefício potencial de sobrevivência de 14 meses (26 x 12 meses) para os pacientes que foram submetidos a IHP em comparação com os sobreviventes mais longas com metástases hepáticas melanoma uveal na Suécia ^16.

Aqui apresentamos a técnica de IHP com uma breve avaliação dos resultados atuais e perspectivas futuras.

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Protocolo

Pacientes desde consentimento informado eo estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão de Ética Regional da Universidade de Gotemburgo.

1. Anestesia

1. Configurar todo o acompanhamento (ECG, manguito de pressão arterial) ^17.
2. Insira um cateter peridural no baixo e médio nível torácico ^17.
3. Induzir a anestesia com propofol 2 mg / kg, 150 mcg de fentanil e Rocuronium 0,6 mg / kg através de um cateter venoso periférico inserido anteriormente.
4. Preoxygenate e entubar o paciente. Manter a anestesia com sevoflurano, oxigênio e ar ^17.
5. Insira um cateter venoso central duplo lúmen e um cateter arterial. Monitorar CVP e pressão arterial ^17.

2. Isolamento do Fígado e canulação da Vessels

1. Administrar 100 IE / kg de heparina e dar a profilaxia com antibióticos (por exemplo, 160 mg de trimetoprim e 800 mg de sulfametoxazol).
2. Usando a técnica de Seldinger percutânea, coloque um 17 Fr cateter na veia femoral e a 15 Fr cateter na veia jugular externa ^18. Verificar as posições dos cateteres por fluoroscopia.
3. Realize uma laparotomia por uma incisão em forma de L do apêndice xifóide abaixo da linha média e depois estendido para uma incisão subcostal direita ^19.
4. Verifique se não há metástases extra-hepática existem no abdômen por uma inspeção completa e palpação.
   1. Se quaisquer lesões suspeitas são encontrados, verificar malignidade por congelação.
   2. Encerrar o processo se houver provas de manifestação extra-hepática (adenopathy periaortal, metástases abdominais). Linfadenopatia no porta hepática não é considerada uma contra-indicação.
5. Mobilizar o fígado através da divisão do ligamento falciforme, o ligamento triangular esquerda e direita e do ligamento coronário ^19.
6. Dissecar a cavaveia começando a partir das veias renais até o diafragma com ligadura de veias tributárias retroperitônio.
7. Identifique a veia adrenal direita e coloque um laço navio em torno dele.
8. Identifique a veia gonadal direita. Dissecá-lo por 5-10 cm. Coloque uma sutura em bolsa em torno da entrada da veia cava.
   1. Coloque uma ligadura distal na veia gonadal. Com uma tesoura, abra a veia gonadal 3-5 cm a partir da veia cava.
   2. Insira um 18 Fr cateter reforçado com fio através da veia gonadal direita e coloque a ponta retrohepatically acima das veias renais.
   3. Colocar uma ligadura em torno da veia gonadal para fixar a posição do cateter.
   4. Verificar o retorno do sangue através do cateter. Heparinização do cateter ^18.
9. Dissecar o ligamento hepatoduodenal e visualizar a artéria hepática comum, a artéria gastroduodenal e da artéria hepática própria.
   1. Lugar embarcação laços em torno da arte hepático comumry e a artéria gastrodoudenal.
   2. Dissecar a veia portal e colocar um laço em torno dele navio.
   3. Isolar o resto do ligamento contendo o ducto biliar comum e incluem tudo isto num ciclo navio.
10. Levante a artéria gastroduodenal com o ciclo de navio. Depois de interromper o fluxo arterial, fazer uma incisão com uma tesoura.
    1. Insira um 8-12 Fr cateter com a ponta para dentro da artéria hepática própria. Fixe a posição com uma ligadura em torno da artéria gastroduodenal.
    2. Verifique o retorno do sangue no cateter e depois heparinizar ele ^18.
11. Primeiro o sistema de perfusão com uma unidade de eritrócitos, 100 ml de albumina (50 g / L), 100 ml de Tribonat (bicarbonato de sódio), 2500 unidades de heparina (5.000 IE / ml) e 250 ml de cristalóides.
12. Ligue o arterial e os cateteres da veia cava para o sistema de perfusão que consiste de uma máquina coração pulmão equipado com uma bomba de cilindro e um aquecedor together com um reservatório, oxigenador e tubos venosos sistemas do tipo descartável.
13. Ligar os cateteres jugulares externas femorais e para a bomba de bypass veno consiste de uma bomba centrífuga, juntamente com uma unidade de aquecimento e iniciar desvio.
14. Complete o isolamento do fígado, apertando um torniquete Rumel em torno da veia cava infrahepatically acima das veias renais e fixação da veia cava suprahepatically usando uma pinça vascular Klintmalm.
    1. Aperte um torniquete Rumel em torno do ducto biliar comum, a veia porta ea veia adrenal direita e finalmente prender a artéria hepática usando uma pinça vascular.

3. A perfusão

1. Iniciar a perfusão e monitorizar o nível de sangue manualmente no reservatório venoso. Ajustar o caudal até um nível de estado estacionário é atingido, geralmente uma taxa de fluxo entre 500-1,200 ml / min.
2. Coloque sondas thermistor em lobos direito e esquerdo do fígado e outro diretamentedo cateter arterial.
3. Aqueça o perfusato visando a uma temperatura de fígado meta de 40 ^o C. Manter esta temperatura em toda a perfusão.
4. Coloque uma sonda cintilação sobre a cabeça da bomba de bypass venovenoso.
5. Calibrar o sistema de controlo de fugas, por injecção de uma pequena dose de 10 MBq de ^99m Tc-albumina (1 ml) para a circulação sistémica e registar a actividade da linha de base.
   1. Injectar uma dose de dez vezes superior, com 100 MBq de ^99m Tc-albumina (1 ml), para a unidade de perfusão hepática.
   2. Grave qualquer fuga do sistema de perfusão para a circulação sistémica como um aumento na actividade medida pela sonda de cintilação.
   3. Grave qualquer fuga a partir da circulação sistémica para o sistema de perfusão como um aumento no volume no reservatório venoso.
6. Quando em estado de equilíbrio da taxa de fluxo é estabelecido, qualquer fuga está presente e a temperatura fígado atingiu 40 ° C, injectar o melfalano, a uma dose de1 mg / kg de peso corporal para o sistema de perfusão dividida em duas doses, administradas de 30 min.

4. Acabar com a perfusão e remoção dos cateteres

1. Após 60 min de perfusão, esvaziar o perfusato do sistema e irrigar o fígado, com 1.000 ml de cristalóide.
2. Adicionar uma unidade de eritrócitos para a unidade de perfusão, infundir no fígado e, em seguida, parar a perfusão.
3. Solte a braçadeira Klintmalm e do torniquete Rumel da veia cava.
4. Solte o torniquete Rumel do ligamento hepatoduodenal.
5. Remover a ligadura da artéria gastroduodenal. Remover o cateter e ligar o vaso.
6. Solte o grampo da artéria hepática.
7. Remover o cateter da veia gonadal e ligar o vaso.
8. Pare a bomba de desvio veno-venosa e desconectar os tubos.
9. Feche o abdômen com uma sutura fascial ininterrupta e, em seguida, uma sutura intradérmica da pele.
10. Remover o catheters nas veias jugulares femorais e externos e aplicar pressão local para 5 min.

5. Cuidados Pós-Operatórios

1. Extubação do paciente e transferência para unidade de cuidados pós-operatórios, durante 24 horas. Manter o monitoramento da pressão venosa central e pressão arterial.
2. Transferir o paciente a um serviço de cirurgia para um típico de 3-7 dias de cuidados pós-operatórios.
3. Continuar com a heparina de baixo peso molecular (HBPM) a uma dose de 5.000 IE / dia para um total de 4 semanas.

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Resultados

Um relatório inicial incluiu 22 pacientes tratados com melfalano com ou sem TNF-alfa. Os resultados mostraram uma taxa de resposta de 62%, incluindo dois pacientes com CR (10%), e uma sobrevida global mediana de 11 meses ^20. Um estudo posterior informou sobre o resultado de 29 pacientes consecutivos tratados utilizando o melfalano sozinho. O resultado foi muito semelhante com uma resposta global de 62%, incluindo 10% de resposta completa e uma sobrevida média de 12 meses ^21.

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Discussão

Pacientes com melanoma uveal metastático têm poucas opções terapêuticas. Quimioterapia ^6, a imunoterapia ²³ e terapia-alvo ²⁴ não ter sido capaz de mostrar um melhor OS. Para pacientes com poucas metástases hepáticas, ressecção hepática é uma opção ^12. Outros tratamentos incluem quimioterapia hepática intra-arterial (HIA) ^9, quimioembolização transarterial (TACE) ²⁵ e terapia seletivo interno radiação (SIRT) ^26.

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Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan