Perfusion hépatique isolée comme un traitement pour les métastases hépatiques de mélanome uvéal

Résumé

Here, we present a protocol how to perform an isolated liver perfusion (IHP) with melphalan and we also discuss IHP as a treatment option for liver metastases of uveal melanoma.

Résumé

Perfusion hépatique isolée (PHI) est une procédure où le foie est chirurgicalement isolé et perfusé avec une forte concentration de l'agent chimiothérapeutique de melphalan. En bref, la procédure commence par la mise en place d'une dérivation veino-veineuse percutanée dans la veine fémorale à la veine jugulaire externe. Via une laparotomie, cathéters sont ensuite insérés dans l'artère hépatique propre et la veine cave. La veine porte et la veine cave, à la fois supra et infrahepatically, sont ensuite serré. Le artérielle et un cathéter veineux sont connectés à une machine coeur-poumon et le foie est perfusé avec le melphalan (1 mg / kg de poids corporel) pendant 60 min. De cette façon, il est possible de perfuser localement le foie avec une forte dose d'un agent chimiothérapeutique, sans fuite dans la circulation systémique.

Dans des études précédentes, y compris les patients atteints de métastases hépatiques isolées de mélanome de l'uvée, un taux de réponse global de 33 à 100% et une survie médiane entre 9 et 13 mois,ont été rapportés. L'objectif de ce protocole est de donner une description claire de la façon d'effectuer la procédure et de discuter PHI comme une option de traitement pour les métastases hépatiques de mélanome de l'uvée.

Introduction

Mélanome de l'uvée est la tumeur maligne intraoculaire primaire la plus fréquente chez l'adulte, avec l'incidence étant plus élevé dans les populations caucasiennes ^1. Le traitement local consiste en une énucléation ou une plaque locale radiothérapie ^2,3. Indépendamment de traitement local, la maladie métastatique sera finalement développer dans environ 35 à 50% des patients ^4,5. Le foie est le site le plus fréquent des métastases et environ 50% des patients présentent des métastases hépatiques isolées. La médiane de survie globale (OS) pour les patients présentant des métastases hépatiques est de 6-12 mois ^4. Plusieurs différentes stratégies systémiques et régionales traitement ont été explorées, mais le taux de survie ne ont pas amélioré ^deux.

Le traitement par chimiothérapie systémique, tant sur ​​le fond unique (dacarbazine ou Témozolomide ⁶⁾ ou des traitements combinés (régime de BOLD ^7, la gemcitabine avec tréosulfan ^8), montre des taux de réponse de moins puis10%. La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (HIA) a montré un taux légèrement plus élevé de réponse global par rapport à la chimiothérapie systémique, mais aucune augmentation de la survie globale ^neuf. Chimioembolisation transartérielle (TACE) avec le cisplatine et le carboplatine a montré une réponse partielle chez 57% des patients avec une survie médiane de 9 mois ^10. Radiothérapie interne sélective (SIRT) a montré une réponse partielle chez 62% des patients avec une survie médiane de 7 mois ^11. Dans une étude sur la résection hépatique, y compris 255 patients, une survie globale de 14 mois a été signalé; dans 76 des patients pour lesquels une résection complète microscope était possible, la survie était de 27 mois ^12.

Perfusion hépatique isolée (PHI) est une option de traitement régional, initialement développé par Ryan et Ausman. Le raisonnement derrière la technique est d'isoler chirurgicalement et perfuser le foie avec une forte dose d'un agent chimiothérapeutique tout en évitant systémiquexicité ^13. En outre, une hyperthermie simultanée médie l'absorption accrue de l'agent chimiothérapeutique par des changements dans le flux sanguin tumoral et la perméabilité de la membrane cellulaire ^14. Isolement vasculaire complète est confirmée par une technique de traceur radioactif de Tc-99 à l'aide étiqueté albumine de sérum humain ^15. Une étude rétrospective de phase II a montré un bénéfice de survie potentielle de 14 mois (26 vs 12 mois) pour les patients qui ont subi PHI par rapport aux plus longs survivants présentant des métastases du mélanome de l'uvée du foie en Suède ^16.

Ici, nous présentons la technique du PHI avec un court examen des résultats actuels et les perspectives futures.

Protocole

Les patients ont donné par écrit leur consentement éclairé et l'étude a été approuvé par le Conseil d'examen éthique régional à l'Université de Göteborg.

1. Anesthésie

1. Mettre en place tout le suivi (ECG, brassard de pression artérielle) ^17.
2. Insérer un cathéter péridural dans le bas à la mi niveau thoracique ^17.
3. Induire une anesthésie au propofol 2 mg / kg, 150 ug de fentanyl et Rocuronium 0,6 mg / kg par un cathéter veineux périphérique inséré précédemment.
4. PRÉOXYGÉNER et intuber le patient. Maintenir l'anesthésie avec le sévoflurane, l'oxygène et l'air ^17.
5. Insérer un cathéter veineux central à double lumière et un cathéter artériel. Surveiller CVP et la pression artérielle ^17.

2. Isolement du foie et Canulation des navires

1. Administrer 100 IE / kg d'héparine et de donner une prophylaxie antibiotique (par exemple, 160 mg de triméthoprime et 800 mg de sulfaméthoxazole).
2. En utilisant la technique de Seldinger percutanée, placer un cathéter Fr 17 dans la veine fémorale et un cathéter Fr 15 dans la veine jugulaire externe ^18. Vérifiez les positions des cathéters par fluoroscopie.
3. Effectuez une laparotomie par une incision en forme de L de la pointe du sternum jusqu'à la ligne médiane, puis étendu à une incision sous-costale droite ^19.
4. Vérifiez qu'aucune métastases extra-hépatiques existent dans l'abdomen par une inspection complète et la palpation.
   1. Si des lésions suspectes sont trouvées, vérifier la malignité par l'article congelé.
   2. Mettre fin à la procédure si il existe des preuves de la manifestation extra-hépatique (adénopathie de periaortal, métastases abdominales). Lymphadénopathie dans le pédicule hépatique ne est pas considéré comme une contre-indication.
5. Mobiliser le foie en divisant le ligament falciforme, le ligament triangulaire gauche et à droite et le ligament coronaire ^19.
6. Disséquer la caveen commençant par la veine des veines rénales jusqu'à la membrane avec la ligature de veines tributaires rétropéritonéaux.
7. Identifier la veine surrénale droite et placez une boucle de navire autour d'elle.
8. Identifier la veine gonadique droite. Disséquer pour 5-10 cm. Placez une suture en bourse autour de l'entrée de la veine cave.
   1. Placez une ligature distale sur la veine gonadique. Avec des ciseaux, ouvrir la veine gonadique 3-5 cm de la veine cave.
   2. Insérez un cathéter Fr 18 renforcé de fil métallique à travers la veine gonadique droite et placez la pointe retrohepatically dessus des veines rénales.
   3. Placer une ligature autour de la veine gonadique pour fixer la position du cathéter.
   4. Vérifier le retour du sang à travers le cathéter. Hépariner le cathéter ^18.
9. Disséquer le ligament hépato et visualiser l'artère hépatique commune, l'artère gastro-duodénale et l'artère hépatique propre.
   1. Posez le récipient boucles autour de l'arte hépatique communery et l'artère gastrodoudenal.
   2. Disséquer la veine porte et placer une boucle de vaisseau autour de lui.
   3. Isoler le reste du ligament contenant le canal cholédoque et d'inclure tout cela dans une boucle de navire.
10. Soulevez l'artère gastro-intestinaux avec la boucle de navire. Après avoir interrompu l'afflux artérielle, faire une incision en utilisant des ciseaux.
    1. Insérez un cathéter Fr 8-12 avec sa pointe dans l'artère hépatique propre. Fixer la position avec une ligature autour de l'artère gastro-duodénale.
    2. Vérifiez retour du sang dans le cathéter, puis il hépariner ^18.
11. Amorcer le système de perfusion avec une unité d'érythrocytes, 100 ml d'albumine (50 g / L), 100 ml de Tribonat (bicarbonate de sodium), 2500 unités d'héparine (5000 IE / ml) et 250 ml de cristalloïdes.
12. Connecter le artérielle et les cathéters de veine cave au système de perfusion consistant en un coeur-poumon artificiel équipé d'une pompe à rouleaux et un dispositif de chauffage tnsemble avec veineux systèmes réservoirs, oxygénateurs et tubes de type jetable.
13. Raccorder les cathéters jugulaires de fémorales et externes à la pompe de dérivation veino-veineuse constitué d'une pompe centrifuge, avec une unité de chauffage et commencer dérivation.
14. Remplissez l'isolement du foie en serrant un garrot Rumel autour de la veine cave infrahepatically dessus des veines rénales et de serrage de la veine cave suprahepatically utilisant une pince vasculaire Klintmalm.
    1. Serrer un garrot autour du Rumel canal cholédoque, la veine porte et la veine surrénale droite et enfin serrer l'artère hépatique en utilisant une pince vasculaire.

3. La perfusion

1. Lancer la perfusion et de contrôler manuellement le niveau du sang dans le réservoir veineux. Réglez le débit jusqu'à ce qu'un état d'équilibre est atteint, habituellement un taux d'écoulement entre 500-1,200 ml / min.
2. Placez sondes à thermistance dans les bons et foie gauche lobes et une directement dansle cathéter artériel.
3. Chauffer le perfusat visant à une température cible du foie de 40 ^o C. Gardez cette température tout au long de la perfusion.
4. Placer une sonde à scintillation sur la tête de la pompe de dérivation veino-veineuse.
5. Étalonner le système de contrôle de fuite, par injection d'une faible dose de 10 MBq ^{de 99m} Tc-albumine (1 ml) dans la circulation systémique et enregistrer l'activité de base.
   1. Injecter une dose dix fois plus élevée, de 100 MBq ^{de 99m} Tc-albumine (1 ml), dans l'unité de perfusion hépatique.
   2. Enregistrer toute fuite provenant du système de perfusion dans la circulation systémique par une augmentation de l'activité mesurée par la sonde à scintillation.
   3. Enregistrer toute fuite de la circulation systémique pour le système de perfusion comme une augmentation de volume dans le réservoir veineux.
6. Lorsque l'état d'équilibre du débit est établie, aucune fuite est présent et la température du foie a atteint 40 ° C, injecter melphalan à une dose de1 mg / kg de poids corporel dans le système de perfusion divisée en deux doses données 30 min d'intervalle.

4. Mettre fin à la perfusion et Supprimer cathéters

1. Après 60 min de perfusion, le perfusat de vider le système et le foie irriguer avec 1000 ml de cristalloïdes.
2. Ajouter une unité de érythrocytes à l'unité de perfusion, infuser dans le foie, puis arrêter la perfusion.
3. Relâchez la pince Klintmalm et le garrot Rumel de la veine cave.
4. Relâchez le garrot Rumel du pédicule hépatique.
5. Retirer la ligature de l'artère gastro-duodénale. Retirer le cathéter et ligaturer le vaisseau.
6. Relâchez la pince de l'artère hépatique.
7. Retirer le cathéter de la veine gonadique et ligaturer le vaisseau.
8. Arrêter la pompe de dérivation veino-veineuse et débrancher les tubes.
9. Fermez l'abdomen avec une suture aponévrotique ininterrompue, puis une suture intradermique de la peau.
10. Retirez le catheters dans les veines jugulaires fémorales et externes et appliquer une pression locale pendant 5 min.

5. Soins postopératoires

1. Extubation du patient et transfert à l'unité de soins post-opératoires pendant 24 heures. Continuer à surveiller la pression veineuse centrale et la pression sanguine artérielle.
2. Transférer la patiente à un service de chirurgie pour un typique de 3-7 jours de soins post-opératoires.
3. Continuer avec l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à une dose de 5000 IE / jour pour un total de quatre semaines.

Résultats

Un rapport initial comprenait 22 patients traités avec le melphalan avec ou sans TNF-alpha. Les résultats ont montré un taux de réponse global de 62%, y compris deux patients atteints de CR (10%), et une médiane de survie globale de 11 mois ^20. Une étude ultérieure rapport sur les résultats de 29 patients consécutifs traités à l'aide de melphalan seul. Le résultat était très similaire avec une réponse globale de 62% dont 10% de réponse complète et une survie médiane de 12 mois ^21.

Discussion

Les patients atteints de mélanome de l'uvée métastatique ont peu d'options thérapeutiques. Chimiothérapie ^{6, 23} et immunothérapie thérapie ciblée ²⁴ ne ont pas été en mesure de démontrer une amélioration OS. Pour les patients avec peu de métastases hépatiques, la résection du foie est une option ^12. D'autres traitements incluent la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (HIA) ^9, chimioembolisation transartérielle (TACE) ²⁵ et la th?...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan