Minimalinvasive isolierte Extremitätenperfusion (MI-ILP) bei lokal fortgeschrittenen Melanomen und Sarkomen der Extremität

Zusammenfassung

Dieses Protokoll enthält eine Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Durchführung der minimal-invasiven isolierten Extremitätenperfusion (MI-ILP), einer Behandlungsoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenen Melanomen und Sarkomen der Extremitäten.

Zusammenfassung

Die minimal-invasive isolierte Extremitätenperfusion (MI-ILP) ist eine Behandlungsoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenen Melanomen und Sarkomen der Extremitäten. Kurz gesagt, der Eingriff beginnt mit dem perkutanen Zugang der Femur- oder Brachialgefäße in der erkrankten Extremität. Anschließend wird es mit einem Tourniquet vom Rest des Körpers isoliert. Die Katheter sind mit einer Herz-Lungen-Maschine verbunden, und die Extremität wird mit einer hohen Dosis Melphalan durchblutet. In der Literatur liegen die berichteten Gesamt- und vollständigen Ansprechraten für ILP bei etwa 80 % bzw. 60 %. Unsere zuvor berichteten Ergebnisse mit MI-ILP zeigten ähnliche Ansprechraten. Das Ziel dieses Manuskripts ist es, eine Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Durchführung eines MI-ILP zu geben. Ziel dieses Protokolls ist es, eine lokale Perfusion der Extremitäten mit einer hohen Dosis Chemotherapie ohne systemische Leckage auf minimalinvasive Weise zu ermöglichen.

Einleitung

Die weltweite Inzidenz von Melanomen nimmt zu und ist besonders ausgeprägt in der westlichen Bevölkerung, wo eine von 50 Personen ein Melanom entwickelt¹. Patienten mit kutanem Melanom können eine In-Transit-Metastasierung (ITM) entwickeln, die am häufigsten an der Extremität^{lokalisiert ist 2}. Diese metastasierenden Ablagerungen erscheinen als diskrete Tumorknötchen innerhalb des subkutanen oder kutanen Gewebes und entstehen zwischen der primären Melanomstelle und dem nächstgelegenen regionalen Lymphknotenbecken. Eine zwingende Hypothese impliziert, dass sich ITM nach dem Einschluss und der anschließenden Proliferation von Tumorzellembolien in dermalen Lymphgefäßen zwischen der primären Tumorlokalisation und den regionalen Lymphknoten entwickelt³. Eine chirurgische Resektion ist eine Option für Patienten mit begrenzter ITM, aber wenn die Tumorlast umfangreicher ist oder schnell rezidiviert, ist die isolierte Extremitätenperfusion (ILP) eine Option.

ILP ist eine äußerst wirksame regionale Behandlung für fortgeschrittene Tumoren, hat aber wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Entwicklung von Metastasen außerhalb der perfundierten Region. Die Einführung dieser Technik geht auf das Jahr 1958 zurück, als Creech und Krementz erstmals ihre Prinzipien beschrieben⁴. Das Verfahren besteht aus der Isolierung der Extremität vom systemischen Kreislauf, die durch das Anlegen eines pneumatischen Tourniquets oder eines Esmarch-Verbandes erreicht wird, gefolgt von deren Anschluss an eine extrakorporale Herz-Lungen-Maschine. Dies ermöglicht die regionale Verabreichung einer erhitzten Chemotherapie (Melphalan) in Konzentrationen, die systemisch nicht verabreicht werden könnten⁵.

Ein minimalinvasives Pendant ist die isolierte Extremitäteninfusion (ILI), bei der der Zugang über das perkutane Einführen von arteriellen und venösen Kathetern über die kontralaterale Leiste erfolgt. Anschließend wird die Chemotherapie unter Tourniquet-Isolierung in einer ischämischen Umgebung für eine Dauer von 20-30 Minuten infundiert. In verschiedenen Studien lagen die Gesamtansprechraten des Tumors für ILI und sein Gegenstück ILP zwischen 40 % und 90 %, wobei ILP im Allgemeinen höhere Ansprechraten aufweist 6,7,8,9,10. ILI bietet mehrere Vorteile, darunter die Möglichkeit, sie leichter zu wiederholen, ihren perkutanen Gefäßzugang und damit potenziell weniger unerwünschte Ereignisse, wie z. B. Wundkomplikationen. Darüber hinaus ist der Einsatz eines extrakorporalen Oxygenators nicht erforderlich.

Im Jahr 2016 entwickelte das Universitätsklinikum Sahlgrenska eine Technik, die beide Methoden kombiniert, die minimal-invasive Gliedmaßenperfusion (MI-ILP), mit dem Ziel, eine isolierte Gliedmaßenperfusion durchzuführen, jedoch mit dem Vorteil, dies in einer minimal-invasiven Umgebung zu tun. Bei diesem Verfahren werden die Femurgefäße auf ähnliche Weise wie bei der ILP perkutan zugänglich. In diesem Artikel stellen wir die technischen Details des Verfahrens vor, das für Kliniker, die Melanom-ITM und Sarkome behandeln, von besonderem Interesse ist.

Protokoll

Das Protokoll hält sich an die Richtlinien, die von der Ethikkommission für die Humanforschung unserer Institution festgelegt wurden.

1. Anästhesie

1. Einleitung der Anästhesie gemäß dem lokalen Protokoll des Instituts.

2. Einrichten

1. Berechnen Sie das Beinvolumen des Patienten (1 Tag präoperativ):
   1. Legen Sie den Patienten in Rückenlage und zeichnen Sie eine kreisförmige Grundlinie, die in der Leiste beginnt. Markieren Sie das Bein des Patienten im Abstand von 5 cm bis zum Knöchel.
   2. Wenn es Hinweise auf eine Tumorbelastung im Fuß gibt, schließen Sie Fußmessungen ein, indem Sie die Länge von der Ferse des Patienten bis zum Ende der ersten Zehe und dem Ende der fünften Zehe addieren.
   3. Fügen Sie alle Messungen in einer Tabelle mit einem zugrunde liegenden Berechnungsmodell hinzu, das die Berechnung der Kegel auf den vordefinierten Ebenen von 5 cm summiert.
2. Platzieren Sie eine Szintillationssonde über dem Herzen des Patienten, um den Prozentsatz der Leckage in den systemischen Kreislauf während der Perfusionsperiode zu erfassen.
3. Injizieren Sie eine kleine Dosis von 10 MBq Tc^99m markiertem Albumin. Um die biologische Halbwertszeit zu berechnen, wird die Aktivität dann für mindestens 20 min gemessen.

3. Femoraler Zugang

1. Lokalisieren Sie die oberflächliche Vena femoralis oder die Vena brachialis mit Hilfe von Ultraschall. Machen Sie einen kleinen Schnitt von 5 mm mit einem Skalpell in der Haut. Punktieren Sie zuerst die oberflächliche Arterie mit einer speziellen Nadel (20 G, 12 cm) etwa 15 cm unterhalb des Leistenbandes und platzieren Sie einen 0,018" Einführdraht.
2. Platzieren Sie einen Mikro-Einführkopf (4 französische, 10 cm).
3. Entfernen Sie den 0,018"-Einführdraht und den inneren Dilatator.
4. Führen Sie einen 0,035" Austauschführungsdraht über den 4 französischen Einführdraht ein und überprüfen Sie seine Position durch Durchleuchtung.
5. Führen Sie eine adäquate Vordilatation des Eintrittstraktes mit mehreren Dilatatoren über dem Austauschdraht durch.
6. Nach ausreichender Vordilatation wird eine minimalinvasive Kanüle 12-14 Fr eingeführt und über den Wechseldraht in die Vene eingeführt. Spülen Sie den Venenkatheter mit Heparinkochsalzlösung. Sichern Sie es dann mit einer Hautnaht.
7. Kanülieren Sie leicht proximal der venösen Ebene, in ähnlicher Weise, die oberflächliche Oberschenkelarterie.
8. Punktieren Sie die Arterie mit einer 20-G-Angiographienadel und platzieren Sie einen 0,018-Zoll-Einführdraht.
9. Entfernen Sie die Nadel und legen Sie einen 10 cm langen 4 Fr Mini-Zugangseinführer über den Draht. Entfernen Sie sowohl den Führungsdraht als auch den inneren Dilatator des Einführgeräts.
10. Bestätigen Sie den Gefäßzugang durch Aspiration von Blut über den Einführapparat sowie durch Handinjektion einer kleinen Dosis jodhaltigen Kontrastmittels unter Durchleuchtung.
11. Führen Sie einen 0,035-Zoll-Austauschdraht über den 4-französischen Einführer ein und überprüfen Sie seine Position durch Durchleuchtung. Entfernen Sie die Einführvorrichtung.
12. Platzieren Sie mit einer Pre-Closing-Technik zwei ProGlide-Nähte. Platzieren Sie den ersten auf der 10-Uhr-Position und den anderen auf der 2-Uhr-Position. Ziehen Sie die Nähte nicht fest, sondern klemmen Sie die Nahtgliedmaßen leicht von der Einstichstelle weg.
13. Legen Sie eine minimalinvasive Kanüle 10-12 Fr über den Führungsdraht in die oberflächliche Oberschenkelarterie.

4. Das Bein isolieren

1. Verbinden Sie die arteriellen und venösen Katheter mit dem Perfusionssystem, das aus einer Herz-Lungen-Maschine besteht, die mit einer Pumpe, einem Wärmetauscher, einem Oxygenator und einem Volumenreservoir ausgestattet ist.
2. Isolieren Sie die Extremität, indem Sie zwei Esmarch-Tourniquets proximal zu den Kathetern um die Extremität legen.
3. Entfernen Sie die Klemmen von den arteriellen und venösen Kanülen zur Shuntstelle. Starten Sie die Perfusion und passen Sie die Flussrate an, bis ein stationärer Zustand erreicht ist, normalerweise zwischen 500 und 1.200 mL/min.
4. Setzen Sie drei Thermistoren zur Temperaturüberwachung an drei verschiedenen Stellen ein: in der Blutkanüle, subkutan 15 cm oberhalb des Kniegelenks und subkutan 15 cm unterhalb des Kniegelenks.
5. Wenn der Fuß keine Tumorlast hat, isolieren Sie ihn, indem Sie ihn mit einem Esmarch-Tourniquet umwickeln.
6. Um die Temperatur zu halten, wickeln Sie ein steriles grünes Tuch um das Bein, um die Temperatur zu halten. Streben Sie eine Temperatur von 39 °C für das eingespeiste Blut an.

5. Die Perfusion (Abbildung 1)

1. Injizieren Sie eine hohe Dosis von 100 MBq Tc^99m markiertem Albumin in das Perfusionssystem. Die Leckrate wird nun berechnet, indem die Übertragung von diesem Radiotracer zwischen der systemischen Zirkulation und der Zirkulation in der isolierten Extremität gemessen wird.
2. Wenn ein stationärer Zustand des Flusses hergestellt ist und keine Leckage vorliegt, infundieren Sie Melphalan in einer Dosis von 10 mg/l Gliedmaßenvolumen für die unteren Gliedmaßen und 13 mg/l Gliedmaßenvolumen für die oberen Gliedmaßen während 10 Minuten.
3. Bei Patienten mit Sarkomen, voluminösen Tumoren oder Reperfusionen geben Sie TNF-alpha (1-4 mg) als Bolusdosis 10-15 Minuten vor Beginn der Melphalan-Infusion.
4. Nach der Melphalan-Infusion die Perfusion für weitere 45 Minuten fortsetzen.

6. Ende der Perfusion und Gefäßverschluss

1. Nach einer Gesamtperfusionszeit von 55 min oder 65 min (bei Patienten, die mit TNF-alpha behandelt werden) spülen Sie das Bein mit 3 l Ringersacetat aus und massieren Sie das Bein, um das venöse Reservoir zu entleeren.
2. Trennen Sie den arteriellen und venösen Katheter vom Perfusionssystem und entfernen Sie die Temperaturfühler und die Esmarch-Tourniquets.
3. Entfernen Sie zuerst den arteriellen Katheter und verwenden Sie die nahtvermittelte Verschlussvorrichtung, um das Gefäß zu verschließen.
4. Entfernen Sie den Venenkatheter und üben Sie für 5-10 Minuten Druck auf die Leiste aus.

7. Postoperative Pflege

1. Extubieren Sie den Patienten und bringen Sie ihn für 4-6 Stunden in die postoperative Pflegestation.
2. Geben Sie eine Thromboseprophylaxe mit Xarelto 10 mg für 4 Wochen.
3. Verfolgen Sie den Patienten 1, 3 und 12 Monate nach der Operation in der chirurgischen Ambulanz, um die Toxizität (gemäß der Wieberdink-Klassifikationsskala) und die Ansprechraten zu beurteilen.

Ergebnisse

Wir haben bereits die Ergebnisse der ersten sechs Patienten veröffentlicht, die zwischen Juni 2016 und März 2017 am Sahlgrenska Universitätskrankenhaus¹¹ mit MI-ILP behandelt wurden (fünf femorale und ein brachiale). In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die 18 Jahre oder älter waren und einen lokal fortgeschrittenen Tumor der Extremität hatten, der eine Indikation für ILP aufwies. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine frühere Lymphknoten...

Diskussion

Patienten mit ITM haben eine schlechte Prognose und ihre Behandlung bleibt eine Herausforderung. Ein Schlüsselfaktor bei der Behandlung dieser Patienten ist das Streben nach lokaler Kontrolle. Bei einer Minderheit dieser Patienten kann eine chirurgische Exzision angewendet werden, wenn die Tumorlast begrenzt ist. Bei Patienten mit einer ausgedehnteren Erkrankung oder bei schnell wiederkehrenden ITMs ist eine chirurgische Resektion nicht möglich. Bei diesen Patienten ist die isolierte P...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
0.018” introducer guidewire
0.035” exchange guidewire
10-12Fr BioMedicus Nextgen Pediatric Arterial cannulae.	Medtronic, Minneapolis, MN, USA	96820-110 (10Fr); 96820-112 (12Fr)
12-14 Fr BioMedicus  NextGen Pediatric Venous Cannulae	Medtronic, Minneapolis, MN, USA	96830-112 (12Fr); 96830-114 (14Fr)
Esmarch tourniquets	McKesson	16-50409
Micro-introducer, 4 Fr, 10 cm	MAK, Merit Medical, USA	MAK401	Includes: (1) Co-axial introducer/dilator pair; (2) 21G Needle; (3) Guide wire
PerClose ProGlide closure devices	Abbott	12773-02	Includes:  (1)Perclose Suture-Mediated Closure and repair device; (2) suture trimmer; (3) snared knot pusher
Special Needle (20G, 12 cm)	Mediplast AB, Sweden	662620091