Signalerfassung, Score-Interpretation und Ökonomie eines nicht-invasiven Point-of-Care-Tests für koronare Herzkrankheit

Zusammenfassung

Die Methodik zur Erfassung des physiologischen Signals für einen Test auf koronare Herzkrankheit (KHK) wird vorgestellt. Es wird eine Methode vorgeschlagen, um den CAD-Score in Bezug auf Testpositivität und -negativität zu interpretieren, einschließlich der Granularitäten der einzelnen Tests. Die Ökonomie des Tests wird im Kontext des aktuellen Versorgungsstandards diskutiert.

Zusammenfassung

Zuvor wurde ein nicht-invasiver Point-of-Care-Test für die koronare Herzkrankheit (CAD) (POC-CAD) entwickelt und validiert. Der Test erfordert die gleichzeitige Erfassung von Signalen des orthogonalen Spannungsgradienten (OVG) und des Photoplethysmogramms, was die primäre Methodik ist, die in dieser Arbeit beschrieben wird. Die Erfassung des OVG, eines Biopotentialsignals, erfordert die Platzierung von Elektroden auf der präparierten Haut des Thorax des Patienten (ähnlich wie bei der Frank-Elektrodenkonfiguration, bestehend aus sechs bipolaren Elektroden und einer Referenzelektrode) und einen hämodynamischen Sensor am Finger (unter Verwendung einer Standardübertragungsmodalität). Das Signal wird in ein Cloud-basiertes System hochgeladen, wo technische Merkmale aus dem Signal extrahiert und einem maschinell erlernten Algorithmus zur Verfügung gestellt werden, um den CAD-Score zu erhalten. Der Arzt muss dann den Wert des CAD-Scores im Kontext der KHK-Wahrscheinlichkeit seines Patienten vor dem Test interpretieren, was zu einer Nachtestwahrscheinlichkeit von KHK führt. Diese Interpretation kann auf der Ebene der Testpositivität und der Testnegativität oder auf einer feineren Granularitätsebene durchgeführt werden; Hier werden Methoden für jede Methode vorgeschlagen, die auf Wahrscheinlichkeitsverhältnissen basieren. Anhand der Wahrscheinlichkeit nach dem Test muss der Arzt den geeigneten nächsten Schritt in der Behandlung seines Patienten bestimmen. Um diesen Prozess zu veranschaulichen, werden mehrere Szenarien verwendet. Die Einführung von Tests ist nur möglich, wenn sie wirtschaftlich rentabel ist. Es wird die Integration des Tests in den CAD-Diagnoseablauf und die daraus resultierenden Kosteneinsparungen für das Gesundheitssystem diskutiert. Das ökonomische Modell zeigt, dass Kosteneinsparungen für das Gesundheitssystem erzielt werden können, indem eine verzögerte Behandlung verhindert wird, die, wenn sie nicht angegangen wird, zu einem Fortschreiten der Krankheit führt, das eine fortschrittlichere (und teurere) Versorgung erfordert.

Einleitung

Die ischämische Herzkrankheit (IHD) ist derzeit die häufigste Todesursache weltweit¹. Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist die anatomische Vorstufe der IHD, die durch das Vorhandensein signifikanter Läsionen in den Koronararterien gekennzeichnet ist. Die Signifikanz kann anatomisch durch einen Verschluss von mindestens 70 % bzw. 50 % in der linken Hauptarterie² definiert werden. Die Signifikanz kann auch auf der Grundlage der funktionellen Auswirkungen der Läsion definiert werden, indem ihre Wirkung auf den Blutfluss gemessen wird. Insbesondere beurteilen die fraktionierte Flussreserve (FFR) und die momentane Flussreserve (iFR) die durch die Läsion verursachte Änderung der Strömung, und Läsionen werden bei FFR < 0,80 oder iFR < 0,89² als signifikant definiert. Der Goldstandard zur Bestätigung des Vorhandenseins einer signifikanten KHK ist die invasive Koronarangiographie (ICA) mittels Linksherzkatheter (LHC). Eine signifikante KHK rechtfertigt eine Revaskularisation durch die Platzierung eines Stents oder einer Bypass-Transplantation der Koronararterien, die die myokardiale Ischämie und die entsprechenden Anginasymptome lindert und die Plaque stabilisiert (im Falle eines Stents).

Aktuelle nicht-invasive Tests auf KHK erfordern häufig Strahlenexposition, Stress und Kontrastmittelinjektionen (mit Auswirkungen auf die Nieren)¹. Die am häufigsten verwendeten diagnostischen Untersuchungen sind die Myokardperfusionsbildgebung (MPI), auch bekannt als Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT), und die koronare computertomographische Angiographie (CCTA). Bei der SPECT wird ein Radioisotop injiziert, um die Durchblutung während Ruhe und Stress (Bewegung oder Pharmazie) zu verfolgen. CCTA bildet die Herzkranzgefäße mit mehreren Röntgenstrahlen ab. Gelegentlich werden auch die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) für CAD-Tests eingesetzt¹. All diese Modalitäten erfordern erhebliche Kapitalinvestitionen in Ausrüstung, geschultes Personal für die Durchführung der Tests und in einigen Fällen die Verfügbarkeit von medizinischen Isotopen. Aufgrund dieser Anforderungen sind diese Modalitäten oft nicht allgemein verfügbar, insbesondere in ländlichen Gebieten, was zu Verzögerungen bei der Patientenversorgung führt und die damit verbundenen Risiken erhöht.

Daher war es das Ziel, einen nicht-invasiven Point-of-Care-Test für CAD (POC-CAD) zu entwickeln: das CorVista-System³. Bei diesem System handelt es sich um einen von der FDA zugelassenen Test für funktionell signifikante KHK, dessen Leistung mit CCTA⁴ vergleichbar ist. Der Test kann ohne Patientenstress und ohne Kapitalinvestitionen in Geräte oder Fachpersonal durchgeführt werden. Es eignet sich ideal für den Einsatz in ländlichen und ressourcenbeschränkten Umgebungen, in denen der Zugang zu aktuellen Bildgebungstechnologien oft nicht möglich ist.

Die Entwicklung³ und Validierung⁴ von POC-CAD wurden bereits veröffentlicht. Kurz gesagt, POC-CAD beginnt mit der gleichzeitigen Erfassung von orthogonalen Spannungsgradienten- und Photoplethysmogramm-Signalen mit dem Capture-Gerät, wie in Protokollschritt 1 beschrieben. Der orthogonale Spannungsgradient ist ein Biopotentialsignal, das unter Verwendung einer Elektrodenplatzierung ähnlich der Frank-Elektrodenkonfiguration⁵ erfasst wird und sechs bipolare Elektroden und eine Referenzelektrode umfasst, die am Torso befestigt ist. Das Photoplethysmogramm wird unter Verwendung der Standard-Transmissionsmodalität erstellt, bei der rotes und infrarotes Licht durch die Fingerspitze geleitet wird und auf einen Sensor^{trifft 6}. Sobald das Signal erfasst ist, wird es automatisch in das Cloud-basierte System hochgeladen, wo technische Merkmale aus dem Signal extrahiert und einem maschinell erlernten Algorithmus zur Verfügung gestellt werden, um den CAD-Score zu erhalten, der im Webportal präsentiert wird. In den Protokollschritten 2 und 3 wird die Methodik zur Interpretation des vom Test zurückgegebenen CAD-Scores beschrieben. Insbesondere können entweder veröffentlichte Daten oder andere für den Arzt relevante Quellen verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit einer KHK abzuschätzen, bevor der Patient den Test durchführt. Wahrscheinlichkeitsverhältnisse können aus der Testleistung berechnet und verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit von CAD vom Vortest zum Nachtest zu aktualisieren, wobei entweder das binäre Testergebnis (Schritt 2) oder detailliertere Werte des CAD-Ergebnisses (Schritt 3) verwendet werden. Abschließend wird die Modellierung der Ökonomie von POC-CAD im Vergleich zum aktuellen Versorgungsstandard diskutiert.

Protokoll

Die Studie wurde vom Western Institutional Review Board genehmigt und in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Für die Teilnahme wurde von allen Probanden eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Kurz gesagt, um eingeschlossen zu werden, müssen die Probanden mindestens 18 Jahre alt gewesen sein, mit kardiovaskulären Symptomen, aber ohne bekannte koronare Herzkrankheit und für eine ICA oder CCTA vorgesehen sein. Zu den Ausschlusskriterien gehörten unter anderem ein dokumentierter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, eine frühere Bypass-Transplantation der Koronararterien und ein früherer Herzklappenersatz. Die vollständigen Ein- und Ausschlusskriterien für Studien finden Sie auf clinicaltrials.gov unter der Nummer NCT03864081 der Nationalen Klinischen Studie (NCT). Die Geräte und die verwendete Software sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Signalerfassung

1. Bereiten Sie die Haut vor, indem Sie alle Haare von der Elektrodenstelle rasieren. Stellen Sie sicher, dass keine Rückstände auf der Haut zurückbleiben, indem Sie sie mit Wasser und Seife reinigen und bei Bedarf eine saubere und trockene Gaze oder ein alkoholfreies Tuch verwenden.
2. Schließen Sie die Kabel an die Elektroden an und platzieren Sie diese gemäß Tabelle 1.
   HINWEIS: Die Elektrodenqualität kann die Signalqualität beeinflussen. Es wird empfohlen, Elektroden in diagnostischer Qualität oder Hochleistungselektroden zu verwenden.
3. Platzieren Sie den hämodynamischen Sensor (Photoplethysmogramm, PPG) auf dem Finger des Probanden und stellen Sie sicher, dass sich der Finger so weit wie möglich in den Sensor befindet, wobei das Sensorkabel entlang der Oberseite der Hand positioniert ist.
   1. Verwenden Sie den Zeigefinger, es sei denn, eine Wunde oder ein anderer klinisch relevanter Grund schließt seine Verwendung aus. Weisen Sie den Patienten an, den Sensor nicht zu bewegen, sobald er platziert ist.
4. Positionieren Sie den Patienten flach auf dem Rücken in einer bequemen Ruheposition. Stellen Sie sicher, dass sich das PPG-Sensorkabel und die Elektrodenkabel nicht überlappen.
   1. Verwenden Sie bei Bedarf eine Polsterung (z. B. eine gerollte Decke oder ein Handtuch zusammen mit einem Kissen), um zu verhindern, dass der Patient direkten Druck auf die blaue Elektrode auf dem Rücken ausübt.
5. Um das Signalrauschen zu begrenzen und die Signalqualität so weit wie möglich zu maximieren, schalten Sie alle elektronischen Geräte (Monitore, Fernseher, Mobiltelefone usw.) aus oder entfernen Sie sie aus dem Raum. Schalten Sie die Raumbeleuchtung aus.
6. Geben Sie die Patienteninformationen ein und bestätigen Sie deren Richtigkeit: Vorname des Patienten, Nachname des Patienten, Geschlecht bei der Geburt, Größe in Zoll, Gewicht in Pfund, Geburtsdatum und Nummer der Krankenakte (alle erforderlich, können in beliebiger Reihenfolge eingegeben werden).
7. Stellen Sie sicher, dass sich der Patient wohl fühlt, und erinnern Sie ihn daran, still und leise zu sein (z. B. während der Aufnahme nicht zu sprechen).
8. Stellen Sie das Gerät auf eine ebene Fläche und bestätigen Sie die Platzierung in der Anwendung. Drücken Sie Start , um die Signalerfassung zu starten.
9. Überwachen Sie das Gerät auf Fehlermeldungen, und befolgen Sie die Anweisungen auf dem Bildschirm, um sie zu beheben.
10. Nachdem die Signalerfassung abgeschlossen ist, die 3 Minuten und 35 s dauert, überträgt das Gerät die Daten automatisch an die Cloud, um die Signalqualität zu bewerten. Lassen Sie den Patienten an das Gerät angeschlossen, bis die Bestätigung der Signalqualität empfangen wird.
11. Nehmen Sie die Elektroden vom Patienten ab und entfernen Sie den PPG-Sensor.
12. Greifen Sie auf das Portal zu, um die Testergebnisse einzusehen (wird ca. 10 Minuten nach dem Hochladen des Signals in die Cloud verfügbar sein).

Tabelle 1: Platzierung von Leads. Beschreibung der anatomischen Stellen, an denen jede der sieben Elektroden platziert werden sollte. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

2. Interpretation der Testergebnisse mit positivem vs . Test-negativ

1. Bestimmen Sie die Erkrankungswahrscheinlichkeit des Patienten vor dem Test (z. B. unter Verwendung der Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC)⁷).
2. Stellen Sie fest, ob der Test des Patienten positiv oder negativ ist, indem Sie den CAD-Wert mit 0 vergleichen: Wenn größer oder gleich Null, ist das Ergebnis des Patienten testpositiv, oder wenn kleiner als Null, ist das Ergebnis testnegativ.
3. Lesen Sie den CAD-Score-Wert aus dem Bericht und vergleichen Sie ihn mit den Verteilungen negativer und positiver Patienten in der Validierungskohorte, die am Ende des Berichts angezeigt wird.
4. Berechnen Sie die Sensitivität und Spezifität⁸, dann die Wahrscheinlichkeitsverhältnisse (LR) mit Gleichung 1 und Gleichung 2⁹.
   HINWEIS: Es wird ein funktionierendes Beispiel gezeigt, da die Testsensitivität 88 % beträgt (berechnet unter Verwendung von Probanden, die positiv von ICA sind, die die einzige Gruppe von Probanden mit Krankheit ist) und Spezifität 51 % beträgt (berechnet unter Verwendung von Probanden, die negativ von CCTA mit einem Gewicht von 94 % sind, und Probanden, die negativ von ICA sind, mit einem Gewicht von 6 %, um die Gesamtpopulation über die PROMISE-Studie zu repräsentieren¹⁰).
   (Gln 1)
   (Gl. 2)
5. Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit des Patienten nach dem Test anhand der folgenden Gleichungen 3-5¹¹, wobei LR+ im Falle eines positiven Tests und LR- im Falle eines negativen Tests verwendet wird:
   (Gl. 3)
   (Gl. 4)
   (Gl. 5)
6. Bestimmen Sie anhand der aktualisierten Wahrscheinlichkeit einer KHK unter Berücksichtigung der Testergebnisse den geeigneten nächsten Schritt in der Patientenversorgung (z. B. unter Verwendung der in Tabelle 2 gezeigten Empfehlungen der ESC-Leitlinie⁷).

Tabelle 2: ESC-Richtlinien nach Wahrscheinlichkeit von CAD. Für vier Wahrscheinlichkeitsstufen der KHK gelten die Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie für die angemessene Interpretation dieser Wahrscheinlichkeit, einschließlich des nächsten Tests (falls erforderlich). Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

3. Interpretation der gegebenen Testergebnisse in feinerer Granularität

1. Erhöhen Sie die Granularität der testpositiven und testnegativen Ergebnisse, indem Sie Bereiche des CAD-Scores berücksichtigen, die in der zur Validierung des Tests verwendeten Grundgesamtheit beobachtet wurden, insbesondere die Unterteilung in Tertile (gleiche Anzahl von Probanden in drei Klassen) im Testpositiv- und Testnegativbereich, wie in Tabelle 3 gezeigt.
   HINWEIS: Um die Berechnungen zu vereinfachen, wird der Beitrag von 6 % der durch die Katheterisierung negativen Probanden aus dieser Analyse ausgeschlossen, wobei die Einbeziehung die Ergebnisse nicht wesentlich verändert.
2. Berechnen Sie innerhalb jedes Tertils im Test-Negativ-Bereich die Anzahl der True Negatives (TN), d. h. Probanden, die die Krankheit wirklich nicht haben, und die Anzahl der False Negatives (FN), also der Probanden, die die Krankheit wirklich haben.
   1. Wenden Sie die folgenden Gleichungen 6-8¹¹ an, um die LR- jedes testnegativen Tertils zu bestimmen (LR+ aus negativen Tertilen nicht relevant).
      HINWEIS: Die Gleichungen gehen davon aus, dass das Leistungsprofil des Tertils den gesamten Testnegativbereich zur Berechnung der Leistungsstatistik darstellt (was den Korrekturfaktor von drei entsprechend der Anzahl der Tertile erfordert, um die ursprüngliche Testnegativitätshäufigkeit in Bezug auf die Testpositivität zu erreichen).
      (Gl. 6)
      (Gl. 7)
      (Gl. 8)
3. Berechnen Sie innerhalb jedes Tertils im Test-Positiv-Bereich die Anzahl der Richtig Positiven (TP), bei denen es sich um Probanden handelt, die tatsächlich an der Krankheit leiden, und die Anzahl der Falsch Positiven (FP), d. h. der Probanden, die die Krankheit wirklich nicht haben.
   1. Wenden Sie die Gleichungen 9-11 an, um den LR+ jedes testpositiven Tertils zu bestimmen (LR- von positiven Tertilen nicht relevant)¹¹.
      HINWEIS: Bei den Gleichungen wird davon ausgegangen, dass das Leistungsprofil des Tertils für die Berechnung der Leistungsstatistik den gesamten Testpositivbereich darstellt (was einen Korrekturfaktor von drei entsprechend der Anzahl der Tertile erfordert, um die ursprüngliche Testpositivitätshäufigkeit in Bezug auf die Testnegativität zu erreichen).
      (Gl. 9)
      (Gl. 10)
      (Gl. 11)
4. Bestimmen Sie, in welchem Tertil sich der CAD-Score des Patienten befindet, und berechnen Sie anhand der LRs in Tabelle 3 die Wahrscheinlichkeit nach dem Test bei dem in Schritt 2 gezeigten Verfahren.
   HINWEIS: Wie zu erwarten, nehmen die LR-Werte mit mehr negativen CAD-Werten ab, und die LR+-Werte steigen mit mehr positiven CAD-Werten, was bedeutet, dass ein negativerer CAD-Wert die Vortestwahrscheinlichkeit effektiver reduziert und ein positiverer CAD-Wert die Vortestwahrscheinlichkeit effektiver erhöht.
5. Als Alternative zur Durchführung der in den Schritten 2.4 bis 3.4 aufgeführten Berechnungen verwenden Sie Tabelle 4 , um die Wahrscheinlichkeit vor dem Test in eine Wahrscheinlichkeit nach dem Test zu übersetzen, indem Sie den CAD-Score⁷ des Patienten verwenden.

Tabelle 3: Likelihood-Verhältnisse. Für drei Bereiche von Punktzahlen innerhalb der Test-positiven und Test-negativen Verhältnisse die entsprechenden positiven Likelihood-Verhältnisse bzw. negativen Likelihood-Verhältnisse. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Tabelle 4: Zuordnung der Wahrscheinlichkeit vor dem Test zu den Nachtests. Für 10 Stufen der Wahrscheinlichkeit vor dem Test ergibt sich die entsprechende Wahrscheinlichkeit nach dem Test mit einem CAD-Wert in jedem der drei negativen Tertile und jedem der positiven Tertile. Die grüne Färbung entspricht einer Erkrankungswahrscheinlichkeit von <15% (ESC-Richtlinie besagt, dass KHK ausgeschlossen werden kann); Die gelbe Färbung entspricht einer Krankheitswahrscheinlichkeit von 15 % bis 65 % (die ESC-Richtlinien besagen, dass bildgebende nicht-invasive Tests vorzuziehen sind); orange entspricht einer Krankheitswahrscheinlichkeit von 66 % bis 85 % (die ESC-Richtlinien besagen, dass bildgebende nicht-invasive Tests durchgeführt werden sollten); rot entspricht >85% Erkrankungswahrscheinlichkeit (ESC-Richtlinie besagt, dass KHK ausgeschlossen werden kann). Weitere Informationen zu den Leitlinien finden Sie in Tabelle 2 . Beachten Sie, dass ein CAD-Score von 0 als testpositiv gilt. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Ergebnisse

Ein Beispielsignal ist in Abbildung 1 und ein Bericht in Abbildung 2 zu sehen, wie es für einen Arzt mit dem Test erscheinen würde. Im Folgenden finden Sie einige Patientenfälle, die die Anwendung der Methodik bei der Interpretation der Signifikanz des CAD-Scores demonstrieren.

Fall 1
Ein 67-jähriger Mann stellte sich vor und klagte über Symptome von Brustschmerzen in Ruhe, mit ausstrahlenden Armschmerzen sowie Schwitzen und Übelkeit. Basierend auf den ESC-Leitlinien⁷ stimmen Alter, Geschlecht und Symptome mit einer anfänglichen Erkrankungswahrscheinlichkeit von 84 % überein. Die ESC-Leitlinien legen nahe, dass ein solcher Patient nicht-invasive Tests benötigt, um eine Diagnose der KHK zu stellen, die eine Überweisung an einen Herzkatheter und einen eventuell erforderlichen Eingriff rechtfertigt (Tabelle 2). POC-CAD wurde durchgeführt und ergab einen CAD-Score von 0,32, was ein testpositives Ergebnis ist und mit einem LR+ von 2,888 in das höchste Tertil der positiven CAD-Scores fällt (Tabelle 3). Daher liegt die Wahrscheinlichkeit des Patienten nach dem Test bei 94 %, und gemäß den ESC-Richtlinien (Tabelle 2) kann mit Sicherheit davon ausgegangen werden, dass der Patient eine KHK hat, und eine invasive Herzkatheteruntersuchung ist eine geeignete Vorgehensweise.

Fall 2
Eine 39-jährige Frau stellt sich in Ruhe mit Schmerzen in der Brust vor, die sowohl nach links als auch nach rechts ausstrahlen. Basierend auf den ESC-Leitlinien⁷ stimmen ihr Alter, ihr Geschlecht und ihre Symptome mit einer anfänglichen Erkrankungswahrscheinlichkeit von 28 % überein, und die Leitlinien deuten darauf hin, dass ein nicht-invasiver Test der bevorzugte nächste Schritt wäre, um ein besseres Verständnis der Wahrscheinlichkeit einer KHK zu erlangen. Die Leitlinien besagen jedoch auch, dass sich der Arzt bei jungen Patienten (wie dieser 39-jährigen Frau) der Strahlenbelastung bewusst sein sollte, die für die Durchführung eines Tests wie SPECT erforderlich ist, bei dem ein injiziertes Radioisotop erforderlich ist. Eine weitere Option für einen solchen Test ist CCTA, die aber viele Röntgenstrahlen erfordert. Daher ist POC-CAD eine logische Wahl, da es keine Strahlung benötigt. Der Test wurde durchgeführt und ergab einen Wert von -0,12 innerhalb der Grenzen des ersten Tertils des negativen Bereichs mit einem LR- von 0,129 (Tabelle 3). Die resultierende Wahrscheinlichkeit nach dem Test beträgt 4 % und sinkt damit auf das Niveau, bei dem CAD gemäß den ESC-Richtlinien sicher ausgeschlossen werden kann, ohne dass weitere Tests für CAD erforderlich sind.

Fall 3
Eine 74-jährige Frau stellt sich mit nicht-anginalen Brustschmerzen und Dyspnoe vor. Basierend auf den ESC-Leitlinien⁷ stimmen ihr Alter, ihr Geschlecht und ihre Symptome mit einer anfänglichen Erkrankungswahrscheinlichkeit von 24 % überein, und die Leitlinien deuten darauf hin, dass ein nicht-invasiver Test der bevorzugte nächste Schritt wäre, um ein besseres Verständnis der Wahrscheinlichkeit einer KHK zu erlangen. Die Patientin zögert, von der ländlichen Klinik, in der sie behandelt wird, in das große städtische Zentrum zu reisen, wo alle Testmodalitäten (PET, SPECT, CCTA, CMR) verfügbar sind, daher bietet der Arzt POC-CAD an. Der CAD-Score liegt bei 0,07 und fällt mit einem LR+ von 1,446 in das erste Tertil des positiven Bereichs, was zu einer Nachtestwahrscheinlichkeit von 33% führt. Aufgrund des positiven Ergebnisses und der Erhöhung der Erkrankungswahrscheinlichkeit erklärt sich der Patient bereit, für eine PET-Untersuchung in die Stadt zu reisen. Die PET war mit einem LR+ von 6,04¹² ebenfalls ein Hinweis auf eine Erkrankung und erhöht die Post-PET-Rate von 33 % auf 75 %.

Abbildung 1: Beispielsignale. Ein Beispiel für einen POC-CAD-Bericht, der Visualisierungen des orthogonalen Spannungsgradienten, auch als elektrisches Signal (A) bezeichnet, und des Photoplethysmogramm-Signals zeigt, das auf ein 20-s-Intervall (B) und die volle Dauer (C) fokussiert ist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 2: Beispiel für einen CAD-Bericht. Beispiel für einen POC-CAD-Bericht mit einem CAD-Score von -0,19 (A), der in den Test-Negativ-Bereich (<0) fällt. Die Testleistung ist in (B) dargestellt. Die Verteilung der CAD-Ergebnisse wird für die Probanden, an denen POC-CAD validiert wurde, in (C) angezeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 3: Kostenökonomischer Modellfluss. Eine hypothetische Patientenpopulation von 200 Patienten wird über den POC-CAD>PET-Signalweg (A) und den SPECT-Signalweg (B) geführt. Die Kosten für das Gesundheitssystem werden für jeden Zweig jedes Pfades angezeigt, zusammen mit der durchschnittlichen Einsparung pro Patient bei der Implementierung des POC-CAD>PET-Pfades. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Diskussion

Der Hauptfokus dieses Abschnitts liegt auf der Ökonomie des Tests; Es ist jedoch sinnvoll, zunächst die Aspekte der Bewertung der Vortestwahrscheinlichkeit für CAD zu diskutieren. Wie in den Protokollschritten 2 und 3 beschrieben, ist die Schätzung der Vortestwahrscheinlichkeit von CAD ein kritischer Schritt bei der Kontextualisierung des CAD-Scores und der Bestimmung der Nachtestwahrscheinlichkeit von CAD. Wir haben die ESC 2013-Richtlinien verwendet, die die Wahrscheinlichkeit einer KHK auf drei Merkmalen basieren: Geschlecht, Alter und Symptome (innerhalb von Gruppen typischer Angina pectoris, atypischer und nicht-anginöser Schmerzen)⁷. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass der Arzt sein klinisches Urteilsvermögen bei der Auswahl einer quantitativen oder qualitativen Methode anwenden kann. Darüber hinaus stehen andere veröffentlichte quantitative Methoden für eine solche Schätzung zur Verfügung, darunter Diamond-Forrester¹³, das die gleichen Eingabeeigenschaften wie ESC 2013 erfordert. Es wurden auch umfassendere Variationen veröffentlicht, wie z. B. die Erweiterung von¹⁴ Diamond-Forrester mit dem Östrogenstatus für Frauen (zum Ausgleich von Altersunterschieden in den Wechseljahren sowie einer eventuellen Hysterektomie) sowie Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Rauchen, Familienanamnese von Koronarerkrankungen und Fettleibigkeit. Beachten Sie jedoch, dass einige Methoden die CAD bei einer luminalen Verengung von 50 % definieren können, während 70 % die aktuellen ACC-Richtlinien darstellen (mit Ausnahme der linken Hauptarterie bei 50 %).

Die Wirtschaftlichkeit von POC-CAD und die Art und Weise, wie der Test mit dem Behandlungspfad interagiert, stellen entscheidende Merkmale dar, um festzustellen, ob der Test wirklich für den klinischen Einsatz geeignet ist. Für die Diagnose der KHK ist der am häufigsten verwendete Test der MPI, der oft als nuklearer Stresstest oder SPECT bezeichnet wird. Im Jahr 2019 wurde MPI in ca. 85 % der Bewertungen für^{CAD 15} verwendet. In den USA werden jährlich schätzungsweise 7-8 Millionen SPECT-MPI-Studien durchgeführt¹⁶. In etwa 5% der Patientenfälle wird CCTA zur Diagnose von KHK eingesetzt. CCTA wurde als überlegene diagnostische Leistung beim Ausschluss einer signifikanten KHK anerkannt. Zwei weitere bildgebende Verfahren, PET und Herz-MRT, machen den Großteil der verbleibenden Untersuchungen aus. Für alle diese Tests sind eine bildgebende Kamera und ein qualifiziertes Team erforderlich, um den Test durchzuführen und zu interpretieren. Solche Kameras sind teure Investitionsgüter. Folglich sind diese Tests oft nur in städtischen Gesundheitseinrichtungen verfügbar, wo genügend Volumen vorhanden ist, um sowohl die Anschaffungskosten als auch die Betriebskosten zu rechtfertigen.

Im Jahr 2021 veröffentlichte das American College of Cardiology (ACC) seine Leitlinien für Patienten ohne bekannte KHK oder frühere Tests und mit einem mittleren Risiko von^{CAD 2,17}, wobei sowohl MPI als auch CCTA als diagnostische Optionen an vorderster Front anerkannt wurden. Im Gegensatz zu CCTA und MPI kann POC-CAD in jeder Point-of-Care-Umgebung eingesetzt werden, z. B. in einer Arztpraxis, einem Krankenhaus mit kritischem Zugang, einem Stammespflegezentrum und Tertiärversorgungszentren, anstatt wie CCTA und MPI nur auf die Zentren mit teuren Bildgebungsgeräten und die für deren Betrieb erforderlichen Teams beschränkt zu sein.

In der Regel werden Patienten, bei denen der Verdacht auf KHK besteht, nach einem Frontline-Test zur ICA überwiesen. Wie beschrieben, gilt dies als Goldstandard für die Diagnostik der KHK. ICA ist ein invasiver Eingriff, der in einem ambulanten Krankenhaus von Spezialisten für invasive Kardiologie durchgeführt wird.

Eine kürzlich durchgeführte Studie über die Anwesenheitsquote von Terminen für radiologische Untersuchungen an einem großen tertiären akademischen Zentrum zeigte, dass 24 % der geplanten Termine vom Patienten aufgrund von Absage oder Nichterscheinen nicht wahrgenommen wurden¹⁸. Zu den untersuchten radiologischen Modalitäten gehörte die CAD-Diagnostik. Die in dieser Studie berichtete Zahl deckt sich mit einem Gespräch mit dem Finanzbeauftragten eines Gesundheitssystems, der von einer No-Show-Rate von 20 % ausgeht. Darüber hinaus können in mehreren Gesprächen mit Landärzten, bei denen eine erhebliche Reisezeit erforderlich sein kann, um den Test zu erreichen, bis zu 50 % der Patienten nicht sowohl einen Termin vereinbaren als auch den Termin wahrnehmen. Im folgenden Modell wird konservativ für den ländlichen Markt davon ausgegangen, dass dieser Anteil bei 30 % liegt (d. h. 70 % nehmen an dem Termin teil).

Es gibt direkte Auswirkungen auf die diagnostische Ausbeute von nachgelagerten Tests, wenn eine signifikante Anzahl von Patienten nicht zum empfohlenen Test führt. Unter der Annahme, dass die Rate bei Personen mit und ohne signifikante koronare Herzkrankheit konsistent ist, würde die Sensitivität der Erkennung der Erkrankung in der überwiesenen Population 70 % der erwarteten Sensitivität betragen. Im Falle der SPECT, die eine berichtete Sensitivität für den Nachweis einer funktionell signifikanten KHK von 73% aufweist, beträgt die effektive Sensitivität nur 53% (= 0,7 x 73%)¹², d.h. fast die Hälfte der Patienten in der überwiesenen Population mit funktionell signifikanter KHK würde übersehen werden. Diese verpassten Patienten kosten das Gesundheitssystem nicht null. Die positiven Patienten mit funktionell signifikanter KHK werden wahrscheinlich später behandelt und verursachen aufgrund des Fortschreitens ihrer Erkrankung erhebliche Mehrkosten. Wenn der Patient beispielsweise anschließend in der Notaufnahme vorstellig wird, wurden die durchschnittlichen Kosten des Besuchs für einen Patienten mit Anzeichen eines akuten Koronarsyndroms mit 30.000 US-Dollar berechnet¹⁹.

Darüber hinaus ist es selbst bei Patienten ohne signifikante KHK weniger wahrscheinlich, dass sie zu diesem Arzt zurückkehren, wenn sie der Überweisung ihres Arztes zur Bildgebung nicht folgen, und daher gibt es nur begrenzte Möglichkeiten, festzustellen, was ihre Symptome sonst noch verursachen könnte. Dies kann sowohl für den Patienten in Bezug auf das Fortschreiten der Grunderkrankung als auch für das Gesundheitssystem kostspielig sein. Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass eine Verzögerung bei der Diagnose von Herzinsuffizienz die Kosten für die Behandlung dieses Patienten um zusätzliche 8.000 US-Dollar pro Jahr erhöht²⁰.

Das hier vorgestellte kostenökonomische Modell zielt darauf ab, diese Auswirkungen zu erfassen, indem es das Szenario, in dem POC-CAD als Frontline-Test für signifikante CAD verwendet wird, mit einem Szenario vergleicht, in dem SPECT verwendet wird. Da es sich bei POC-CAD um einen Ausschlusstest handelt, ist eine größere Anzahl falsch positiver Ergebnisse zu erwarten als bei SPECT. Es ist unvernünftig zu erwarten, dass alle positiven Ergebnisse des Tests an die ICA weitergeleitet werden. In vielen Fällen wäre es ideal, einen zweiten Test durchzuführen. Bei der Analyse der Rule-in- und Exclus-out-Leistungen verschiedener nicht-invasiver Tests auf funktionell signifikante KHK empfehlen Knuuti et al., nach CCTA einen Funktionstest wie SPECT¹² durchzuführen. Dies birgt jedoch wiederum die Gefahr, dass ein relativ großer Teil der positiven Patienten nicht identifiziert wird. Ein besserer Funktionstest wäre die kardiale PET, die eine Sensitivität von 89 % und eine Spezifität von 85 % ^aufweist12. Die kardiale PET wird zunehmend in den USA eingesetzt, wird derzeit am häufigsten von Kardiologen verschrieben und wird bereits häufiger eingesetzt als CCTA^15,21. In diesem Modell wird dann davon ausgegangen, dass positive Ergebnisse aus PET zu ICA weitergeleitet werden. Da die Sensitivität von PET ähnlich ist wie die Sensitivität von POC-CAD, wird davon ausgegangen, dass alle positiven Ergebnisse in der eingehenden PET-Population korrekt als positiv klassifiziert werden. In dem Modell, in dem SPECT als Frontline-Test verwendet wird, wird davon ausgegangen, dass positive Ergebnisse zum ICA weitergeleitet werden. Unter der Annahme einer Incoming-Prävalenz von 12 % ergibt sich eine positive Ausbeute bei ICA von 41 %, was nahe an der in der PROMISE-Studie^{beobachteten liegt 10}.

Abbildung 3 zeigt das Modell und die Ergebnisse anhand einer hypothetischen Patientenpopulation von 200 Patienten mit Symptomen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. Es wird davon ausgegangen, dass SPECT, PET und POC-CAD jeweils zum gleichen Satz erstattet werden: 2.500 USD pro Test. Es wird davon ausgegangen, dass ICA mit 3.000 US-Dollar erstattet wird. Die Kosten für eine Behandlung während der ICA oder danach sind nicht im Modell enthalten, da dies über den diagnostischen Weg hinausgeht, den das Modell darstellt. Die Kosten für verlorene negative und verlorene positive Patienten sind schwieriger abzuschätzen. Angesichts der Tatsache, dass diese Patienten so definiert sind, dass sie der Anweisung ihres Arztes nicht gefolgt sind, mit einem bildgebenden Test fortzufahren, wird davon ausgegangen, dass ihre nächste Interaktion mit dem Gesundheitssystem darin besteht, sich mit Symptomen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung in einer Notaufnahme vorzustellen. In einer Studie über Vorstellungen in der Notaufnahme mit solchen Symptomen stellten Pope et al. fest, dass 17 % die Kriterien für eine akute kardiale Ischämie erfüllten, 6 % eine stabile Angina pectoris, 21 % nicht-ischämische Herzprobleme und 56 % nicht-kardiale Probleme hatten²². Die Kosten für die Erstvorstellung in der Notaufnahme wurden von O'Sullivan et al. mit 34.200 US-Dollar für nicht-tödliche Myokardischämie und 17.300 US-Dollar für Angina pectoris ohne koronare Revaskularisation berechnet²³. Die ausschließliche Verwendung der Kosten bei der Erstpräsentation ist ein konservativer Ansatz, da die Kosten für die akute Phase (3 Jahre), die für die Veranstaltung anfallen, mit 73.300 $ bzw. 36.000 $ wesentlich höher sind. Die Kosten für einen Besuch in der Notaufnahme für 53 % der Besuche wegen Brustschmerzen, bei denen jedoch kein daraus resultierendes Herzproblem festgestellt wurde, wurden auf 2.988 US-Dollar geschätzt, basierend auf Informationen, die von United Healthcare²⁴ gemeldet wurden. Für die 21 % mit einem nicht-ischämischen Herzproblem wurden die Kosten auf 2.988 US-Dollar geschätzt, zuzüglich zusätzlicher Kosten, die durch die Verzögerung bei der Behandlung der Herzerkrankung verursacht wurden. Wie oben erwähnt, wurden für einen Patienten mit Herzinsuffizienz die zusätzlichen jährlichen Kosten für eine verzögerte Diagnose auf 8.000 US-Dollar berechnet²⁰. Daher wurden die Kosten für die 21 % auf 10.988 US-Dollar geschätzt, unter der Annahme, dass die Mehrheit dieser Patienten entweder an Herzinsuffizienz oder pulmonaler Hypertonie leidet und für beide ähnliche verzögerte Behandlungskosten anfallen. Auch hier ist die Verwendung von nur einem Jahr zusätzlicher Kosten ein konservativer Ansatz, da dies in der Tat für jedes folgende Jahr gelten würde. Insgesamt beträgt der gewichtete Durchschnitt dieser Kosten, wie er im Modell verwendet wird, 10.833 USD.

Das kostenökonomische Modell zeigt eine potenzielle durchschnittliche Einsparung von 1.172 US-Dollar pro Patient für das Gesundheitssystem, die zusammenfassend auf die Kosten für eine verzögerte Behandlung zurückzuführen ist, die zu einem Fortschreiten der Krankheit führt, die eine fortschrittlichere Versorgung erfordert. Darüber hinaus würde die Übernahme dieses Signalwegs die Ausbeute bei ICA auf 62 % erhöhen, verglichen mit den derzeit beobachteten und modellierten 41 % im SPECT-Signalweg.

Hochgerechnet auf die ankommende Landbevölkerung von 2,25 Millionen Patienten pro Jahr mit Symptomen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den USA würde sich das Gesamteinsparpotenzial durch die Implementierung von POC-CAD als Frontline-Test für signifikante KHK auf etwa 2,64 Milliarden US-Dollar belaufen. Wie oben diskutiert, ergibt sich ein großer Teil dieser Einsparungen daraus, dass aufgrund einer höheren Sensitivität und einer höheren diagnostischen Ausbeute als bei der SPECT keine Patienten mit funktionell signifikanter KHK fehlen. Darüber hinaus ist die höhere Ausbeute, die bei ICA erzielt werden konnte, ein entscheidender Vorteil, da mehr ICAs über den POC-CAD>PET-Signalweg als über den SPECT-Signalweg durchgeführt würden. Eine höhere Ausbeute bei der ICA wäre für die Patienten, die derzeit oft durch negative ICA-Ergebnisse frustriert sind²⁵, den interventionellen Kardiologen und das Gesundheitssystem von Vorteil.

Ein möglicher Einwand gegen dieses Modell ist, dass jeder direkt auf PET verwiesen werden sollte, anstatt zuerst den POC-CAD-Test zu verwenden. Dieser Ansatz, insbesondere wenn man die ländliche Bevölkerung berücksichtigt, könnte mit dem gleichen Problem behaftet sein, das derzeit bei allen bildgebenden Tests beobachtet wird - dem Verlust bis zur Nachsorge. Würden die gleichen Annahmen für das Modell beibehalten, hätte die effektive Ausbeute der PET eine Sensitivität von nur 62% (= 0,7 x 89%), wodurch immer noch viele der wirklich positiven Patienten in dieser Population fehlen würden. Umgekehrt wird beobachtet, dass ein positiver Test von POC-CAD Patienten dazu ermutigen kann, ihre Überweisung für nachfolgende diagnostische Tests (wie ICA) nachzuverfolgen, und daher ist nicht zu erwarten, dass dies ein Problem im POC-CAD>PET-Signalweg ist. Man könnte auch argumentieren, dass SPECT der vorherrschende Signalweg ist und daher höchstwahrscheinlich der Test ist, der in der Praxis nach POC-CAD verwendet wird. In diesem Fall wären die Einsparungen des resultierenden POC-CAD>SPECT-Signalwegs etwas höher als die oben gezeigten, aber die effektive Ausbeute bei ICA wäre etwas geringer (58%), da es zusätzlich drei übersehene positive Patienten (falsch negative) von zweihundert im Fluss geben würde.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass POC-CAD eine vielversprechende Ergänzung des diagnostischen Weges darstellt. Der Hauptvorteil dieses Tests besteht darin, dass er am Point-of-Care ohne den Einsatz von Strahlung, Stress oder Kontrast verwendet werden kann und dennoch Ergebnisse liefert, die mit denen von CCTA vergleichbar sind, um funktionell signifikante^{CAD 26} auszuschließen. Darüber hinaus sind die Ergebnisse innerhalb desselben Besuchs verfügbar, so dass der Arzt die nächsten Schritte in der Versorgung mit dem Patienten besprechen kann, ohne einen weiteren Besuch zu planen. Da der Test am Point-of-Care verabreicht werden kann und die Ergebnisse schnell verfügbar sind, adressiert POC-CAD das erhebliche Problem des beobachteten Verlusts bei der Nachsorge, insbesondere in ländlichen Gebieten, die etwa ein Viertel der US-Bevölkerung ausmachen. Angesichts des robusten Ausschlussprofils des Tests mit einem negativen Ergebnis kann der Arzt schnell andere Erklärungen für die Symptome des Patienten untersuchen. Wenn die Kosten der daraus resultierenden Verzögerung bei der Diagnose des Patienten modelliert werden, würde der Einsatz von POC-CAD als Frontline-Test erhebliche Vorteile für Patienten, Ärzte und den Kostenträger bieten. Darüber hinaus würde es mit den bestehenden Bildgebungsmodalitäten weder zu einer signifikanten Zunahme noch zu einer Abnahme des Volumens kommen, was für viele Bildgebungszentren ein Problem darstellt. Die Kosteneinsparungen werden durch eine rechtzeitigere Diagnose und Behandlung des Zustands des Patienten realisiert.

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
CorVista CAD	CorVista	n/a	System comprising signal acquisition, cloud processing, and delivery of a report containing the CAD Score via a web portal
Electrodes	Various (see comments)		Diagnostic quality or high performance electrodes are recommended. For example: Conmed ClearTrace 1700-007 Skintact FS-TB1 Vermed A10005