Wir möchten Margriet Hulsker für ihre fotografische Unterstützung danken und helfen bei der Gewinnung von Bildern von Mäusen und den Gutachtern für ihre sehr konstruktiven Kommentare. Diese Arbeit wurde von ZonMw, TREAT-NMD (Vertragsnummer LSHM-CT-2006-036825) und der Duchenne Parent Project unterstützt.

Die hier beschriebenen Experimente wurden von der Tierethikkommission (DEC) des Leiden University Medical Center (LUMC) zugelassen. Die Mäuse wurden durch die Tieranlage des LUMC gezüchtet und gehalten in einzeln belüfteten Käfigen mit 12 Stunden Licht-Dunkel-Zyklen. Sie hatten freien Zugang zu Wasser und Standardfutter. Wenn die eine der nachfolgend beschriebenen Funktionstests bieten Versuchsbedingungen streng kontrolliert werden, um Schwankung zu verringern. Vorzugsweise sollten Alter und Geschlecht übereinstimmen Mäuse verwendet werden, da die Leistung unterscheidet zwischen Alter und Geschlechter. Mäuse auf dem gleichen Wurf angehören, sollten in den Versuchsgruppen randomisiert werden. Die Tiere sollten vom selben Betreiber, der den Versuchsgruppen geblendet wird getestet werden. Tests sollte auf der gleichen Tageszeit und Wochentag, gleichen Raum durchgeführt, um Gerüche, Geräusche usw. auszugleichen 14 große Unterschiede zwischen den einzelnen Mäusen und Zeitpunkte für alle beobachtet werdenFunktionstests, daher 6-8 Mäuse / Versuchsgruppe verwendet werden. Funktionstest Leistung kann auch weitgehend zwischen verschiedenen Inzuchtwildtyp-Stämme unterscheiden. Daher sollte Versuchs-und Kontrollwildtyp-Mäusen haben immer entsprechende Hintergründe (bei ​​mdx-Mäusen die C57BL/10ScSnJ Wildtyp-Stamm zu verwenden). Alle hier beschriebenen Daten wurden mit C57BL/10ScSnJ Wildtyp-Stammes, die wir als Wildtyp von hier aus erhalten. Die hier beschriebenen Tests können in Längsrichtung von mindestens 1-19 Monaten in mdx-und Wildtyp-Mäusen verwendet werden. Die Tests sollten nicht mehr als einmal pro Woche wiederholt werden, um Mäuse verlieren Interesse und die Bereitschaft für die Aufgabe zu verhindern. 1. Vorderbein Grip Krafttest Verwenden Sie die Vordergliedmaße Griffstärke Test, um die Stärke der Vorderbeine zu messen. Der Test basiert auf der Tendenz einer Maus instinktiv erfassen, wenn ein Gitter am Schwanz aufgehängt 15 basiert, und adapted von <a href="http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/dmd_m.2.2_001.pdf" target="_blank">DMD_M2.2.001.pdf</a> . <ol><li> Gerät einzurichten: Bringen Sie ein Raster, um einen Kraftwandler, die das von der Maus auf das Netz in dem Pull angewendet Maximalkraft misst. Achten Sie darauf, die Einstellung zum Peak Spannung Modus (T-PK) zum Ziehen. Die Krafteinheiten können entweder in Unzen-of-force, g-of-force, Pfund-of-Kraft, Kilogramm-of-Kraft oder Newton eingestellt werden. Hinweis: Wir bevorzugen es, mit Gramm als Einheit von Werten zu arbeiten. Mehrere Meter sind im Handel erhältlich, sondern nur axiale Wandler geben zuverlässige Ergebnisse als Hebel Kraftaufnehmer sind negativ durch die physikalischen Gesetze der Hebelwirkung beeinflusst. Entweder eine nicht-flexible Gitter oder Dreieck mit Balken, 1-2 mm im Durchmesser verwendet werden. </li><li> Vor dem Test, bewerten das Körpergewicht der Maus, zur Normalisierung des Körpergewichts zu ermöglichen. </li><li> Verwenden Gramm als Einheit von Werten. Setzen Sie das Messgerät zu Beginn eines jeden recoDing. </li><li> Entfernen Sie die Maus aus dem Käfig durch packte den Schwanz und bewegt es horizontal in Richtung des Rasters. </li><li> Überprüfen Sie, dass die Maus greift das Gitter fest mit beiden Vorderpfoten. </li><li> Ziehen Sie die Maus weg vom Netz, so dass sein Griff ist gebrochen, der höchste Kraft in das Netz angewendet werden auf der Wandler Anzeige, die entweder manuell oder automatisch aufgezeichnet werden können, angezeigt. </li><li> Nur zieht berücksichtigen, in dem die Maus zeigt Widerstand gegen den Experimentator. Ablehnen Maßnahmen in dem nur eine Vorderpfote, oder die Hinterbeine wurden verwendet und in der die Maus während des Zieh gedreht. </li><li> Lassen Sie die Maus ziehen Sie die Gitter drei Mal in Folge und dann wieder in den Käfig für eine Ruhezeit von mindestens einer Minute. Hinweis: zwischen Reihe zieht eine Ruhezeit ist notwendig für die Maus zu erholen und Gewohnheitsbildung zu vermeiden. </li><li> Dann lassen Sie die Maus ausführen vier Serien von Zügen, jeweils gefolgt von einer kurzen Ruhephase. Auf diese Weise mousE hat insgesamt 15x (3 zieht x 5 = 15 mal zieht) gezogen. </li><li> Bestimmen Sie die maximale Griffkraft und Normalisierung des Körpergewichts, indem der Durchschnitt der drei höchsten Werte der 15 Werte gesammelt. </li><li> Optional: Bestimmen Ermüdung durch Berechnen der Abnahme zwischen dem Mittelwert der beiden ersten und der letzten zwei Reihen von Zügen 1 +2 +3 = A, 4 +5 +6 = B, 10 +11 +12 = C und + 13 +14 15 = D. Die Formel: (C + D) / (A + B) ergibt einen Wert von 1 für Mäuse, die nicht ermüdet. Dies kann in Prozenten ausgedrückt werden, so dass eine Maus ohne Ermüdung hat einen Wert von 0% und einer Maus, die Vorderbeine vollständig erschöpft hat einen Wert von 100%. </li></ol> 2. Hängende Tests Mit hängenden Tests, Balance, Koordination und Muskelzustand beurteilt werden kann. Diese Tests basieren auf der Kenntnis, dass Mäuse sind gespannt hängt an einem Draht oder Gitter Erschöpfung bis 16 zu bleiben, basiert. Es gibt zwei verschiedene Hängetests, bei denen zu Beginn des Tests entwedernur die beiden Vorderbeine oder alle vier Gliedmaßen verwendet werden, mit einem Draht oder Gitter auf. Die Hängetest mit dem Draht und das Gitter sind die längste Hängezeit-Verfahren adaptiert aus <a href="http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.2.1.004.pdf" target="_blank">DMD_M.2.1.004.pdf</a> und <a href="http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.2.1.005.pdf" target="_blank">DMD_M.2.1.005.pdf</a> sind. Eine feste Grenze hängen von 600 Sekunden verwendet. Die Mehrheit der Wildtyp-Mäusen kann für 600 sec hängen, während dystrophischen Mäusen nicht. Um Zeit zu verbringen Durchführung dieses Tests zu reduzieren, wurde eine maximale Hänge Zeit in Kraft gesetzt. Mäuse, die aus der Leitung oder Gitter, bevor dann fallen, werden bis zu zwei weitere Versuche gegeben. Dies geschieht, um rückversichern, dass die Mäuse sind wirklich nicht in der Lage zu hängen und nicht durch Ungeschicklichkeit fallen. <ol><li> Hängetest mit zwei Schenkeln <ol><li> Gerät einzurichten: Dicht sichern eine 2 mm dicke Metall Kleiderbügel an einem Regal mit Band und rund 37 halten die Kleiderbügel0; cm über einer Schicht aus Betten. Hinweis: Alternativ kann eine 55 cm breite 2 mm dicke Metalldraht, der fest zwischen zwei vertikale Ständer befestigt ist, verwendet werden könnten. Der Abstand von 37 cm ist ausreichend, um Mäuse zu ermutigen, hängen bleiben, aber auch niedrig genug, um Mäuse von Verletzungen zu verhindern, wenn nach unten fallen. Der Draht sollte nicht vibrieren oder zu verdrängen während des Tests, da dies mit der Leistung der Maus stören. </li><li> Behandeln Sie die Maus über den Schwanz und bringen es in der Nähe des Drahtes. </li><li> Lassen Sie die Maus zu erfassen den Draht nur mit den beiden Vorderpfoten und Senken der Hinterbeine in der Weise, dass die Maus hängt nur mit den beiden Vorderpfoten auf den Draht (2B). </li><li> Direkt den Timer zu starten, wenn die Maustaste losgelassen wird. Nach der Freigabe, versuchen starke Mäuse, um den Draht mit allen vier Gliedmaßen und Schwanz, was erlaubt ist (Abbildung 2C) zu fangen. </li><li> Wenn eine Maus zeigt ungebührliches Verhalten (wie Balancieren auf oder absichtlich Sprung von der Draht als shbesitzen in den 2D und 2E), direkt an diese durch den Austausch mit der Maus auf den Draht, ohne den Timer. </li><li> Wenn eine Maus fällt vom Draht, stoppen Sie die Zeit und notieren Sie die Zeit hängen. </li><li> Wenn Mäuse sind in der Lage, für 600 sec hängen, nehmen Sie sie aus dem Draht und bringt sie in den Käfig. Mäuse, die vor dieser Grenze liegen, werden maximal zwei weitere Versuche gegeben. </li><li> Notieren Sie den maximalen Hängezeit (dh der längste der Studien) und nutzen diese für die weitere Analyse. </li></ol></li><li> Hängetest mit vier Gliedmaßen <ol><li> Gerät einrichten: Verwenden Sie entweder eine Hand Quadrat oder der Deckel eines großen Käfig für Ratten oder Kaninchen für diesen Test gemacht. Positionieren Sie das Raster 25 cm über weiche Bettwäsche, Mäuse vor auf fallende schaden sich selbst verhindern, sondern auch, um Mäuse zu entmutigen, um absichtlich zu springen, aus dem Netz. Dicht sichern das Netz, so dass der Experimentator nicht, um das Gitter während des Experiments als diese Bewegungen von Hand halten könnte interfere mit der Leistung der Maus. </li><li> Platzieren Sie die Maus auf das Gitter, so dass es greift es mit seinen vier Pfoten. </li><li> Kehren Sie die Gitter so, dass die Maus hängen und den Timer direkt starten. </li><li> Die Testsitzung endet für Mäuse, die in der Lage, für die Dauer von 600 Sekunden hängen, sind. Geben Mäuse, die aus dem Netz früher maximal zwei weitere Versuche fallen. </li><li> Verwenden Sie die maximale Hängezeit (dh. Den längsten der Studien) für die weitere Analyse. </li></ol></li></ol> 3. Rotarod Lauf Mit dem Test Rotarod Muskelkraft, können Koordination, Gleichgewicht, und der Zustand bestimmt 17 werden. <ol><li> Gerät einzurichten: Für diesen Test haben Mäuse auf einem Drehrohr laufen. Stellen Sie sicher, dass die konstante Geschwindigkeit bei 5 Umdrehungen pro Minute (rpm) eingestellt ist, und dass die Geschwindigkeit erhöht 5-45 min in der ersten 15 Sekunden beim Start. Nach diesem hat, um seine Geschwindigkeit zu halten. </li><li> Zeigen die Mäuse auf dem Rohr des RotaRodwenn es sich mit einer langsamen, gleichmäßigen Geschwindigkeit von 5 Umdrehungen pro Minute. Fünf Mäuse können gleichzeitig geprüft werden. </li><li> Starten Sie den Lauf einmal alle Mäuse positioniert sind. Innerhalb der ersten 15 sec die Geschwindigkeit des Rohres beschleunigt 5-45 min nach dem es diese Geschwindigkeit beibehält. </li><li> Überwachen Sie den Lauf. Die Laufzeit wird kontinuierlich durch die Software aufgezeichnet. Laufzeit stoppt automatisch, wenn eine Maus fällt das Rohr, da dies aktiviert den Zeitbalken unter dem Rohr positioniert. Mäuse, die neu umzudrehen in die entgegengesetzte Richtung auf das Rohr während des Betriebs ohne Anhalten der Röhre zu drehen. </li><li> Beenden Sie die Testsitzung für Mäuse, die in der Lage, für die Dauer von 500 Sekunden laufen. Geben Mäuse maximal zwei weitere Versuche, so dass sie ihre Laufzeit zu verbessern, wenn sie früher fallen. </li><li> Verwenden Sie die maximale Laufzeit (dh die längste der Studien) für die weitere Analyse. </li></ol> 4. Laufband-Übung DieLaufband kann auf drei Arten als Werkzeug in der präklinischen Forschung. Erstens kann gezwungen Laufband verwendet werden, um Krankheitspathologie verschärfen, wie in diesem Protokoll beschrieben (siehe auch: <a href="http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.2.1.001.pdf" target="_blank">DMD_M2.1.001.pdf</a> ). Zweitens kann die maximale Lauffähigkeit von Mäusen und die Auswirkungen der Behandlungen auf diese bewertet (Siehe für die Methode Mäuse bis Erschöpfung laufen zu lassen, werden <a href="http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD_M.2.1.003.pdf">DMD_M.2.1.003.pdf</a> ). Schließlich können Laufband vor einem anderen Funktionstest verwendet werden, um die Maus zu erschöpfen, so dass es weniger gut führt im zweiten Test 13 werden. Dies wird durch die Ausübung Mäusen zweimal oder dreimal pro Woche, wie nachstehend beschrieben, direkt durch eines der in den Protokoll 1-3 beschriebenen funktionellen Tests durchgeführt, gefolgt. <ol><li> Gerät einzurichten: Es gibt mehrere Laufbänder, auf denen mehrere Mäuse können ru Handel erhältlichn gleichzeitig für die Höhe, Dauer und Geschwindigkeit einstellbar ist. Einige Laufbänder sind mit einem Gitter ausgestattet, um Schocks geringer Intensität zu liefern, um Mäuse zu ermutigen, zu laufen. Allerdings mdx-Mäusen reagieren empfindlich auf Stress und kann leicht in einem freundlicher Weise durch einen leichten Druck mit der Hand in der Laufrichtung motiviert werden. Es wird daher dringend empfohlen, NICHT den Schock Netz. Im allgemeinen wird die Stimulation mit der Hand nur während der ersten Laufeinheit benötigt. </li><li> Legen Sie die Maus auf der horizontalen Laufband. </li><li> Starten Sie das Laufband mit einer Laufgeschwindigkeit von 12 m / min. Niedrigere Drehzahlen (8 m / min) haben in alten Mäusen verwendet werden (&gt; 15 Monate), bei höheren Geschwindigkeiten leicht bis zur Erschöpfung führen. </li><li> Während der ersten Sitzung, zu fördern Mäusen durch sanften Druck, wenn sie in der Nähe des Ende des Bandes sind auszuführen. </li><li> Wenn die Mäuse für eine Dauer von 30 min laufen, legen Sie sie zurück in ihren Käfig. </li><li> Wiederholen Sie diesen Vorgang zweimal pro Woche für zB 12 Wochen. </li&gt; <li> Lassen Ruhezeiten, wenn nötig. Zum Beispiel haben einige mdx-Mäusen laufen zu stoppen und erlaubt sein sollte, für ein paar Minuten ruhen werden. Wenn dies passiert, schalten Sie den Gürtel aus, geben alle Mäuse eine Ruhezeit von zwei Minuten, drehen Sie den Gurt auf zwei Minuten bei 4 m / min. Danach erhöhen Sie die Geschwindigkeit auf 12 m / min und lassen die Mäuse, um das Protokoll zu beenden. Wichtig ist, dass alle Mäuse, vervollständigen die gesamte Lauf Protokoll. Hinweis: Bei mdx-Mäusen brauchen Ruhezeiten, betrachten ein Warm-up, bevor die 30 Minuten Übung Protokoll. Diese erwärmen Sitzung besteht aus: 2 min Eingewöhnungszeit bei einer Geschwindigkeit von 4 m / min, unmittelbar gefolgt von einer 8 min Aufwärm bei 8 m / min gefolgt. In unseren Händen 4-16 Wochen alte weibliche mdx-Mäuse sind in der Lage, die 30 Minuten ohne Pause Übung Protokoll abzuschließen. Andere haben berichtet, dass im Alter abgestimmt männlichen mdx-Mäusen 45% der Mäuse brauchen Ruhezeiten, um die Übung zu beenden. Die Warm-up-Protokoll reduzierens die Menge der Anschläge 12. </li></ol>

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Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

Die hier vorgestellten Funktionsprüfungen sind reproduzierbar, einfach durchzuführen und für Wildtyp und dystrophischen Mäusen unabhängig von ihrem Alter. Die Tests liefern nützliche Tools vor, klinisch beurteilen Muskelfunktion, Kraft, Kondition und Koordination. Bei der Prüfung der Auswirkungen einer Verbindung über die Naturgeschichte der Krankheit, hier beschrieben (Vordergliedmaße Griffstärke, beide hängen Tests und die Test Rotarod) die nicht-invasive Tests lässt sich sehr schön in einem Funktionstest...

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist die häufigste neuromuskuläre Erkrankung, die 1:5000 neugeborenen Jungen. Diese schwere und fortschreitende Muskelschwäche Krankheit wird durch Mutationen im DMD-Gen, das den offenen Leserahmen stören und verhindern, dass die Synthese funktionaler Dystrophin-Protein verursacht. Muskelfasern Dystrophin fehlt, sind anfällig für induzierte Schäden auszuüben. Nach Erschöpfung der Regenerationsfähigkeit des Muskels, und durch eine chronische Entzündung der geschädigten Muskel, werden Fasern von Bindegewebe und Fett ersetzt ist, anschließend zu einem Verlust der Funktion führt. Generell DMD-Patienten verlieren Gehfähigkeit der unteren Extremitäten in der zweiten Dekade früh. Später auch die Muskeln der Arme und Schultergürtel sind betroffen und die Patienten entwickeln oft thorakolumbalen Skoliose durch asymmetrische Schwächung der Muskeln unterstützt das Rückenmark. Beatmung wird in der Regel in den späten Teenager-oder frühen zwanziger Jahren erforderlich. Atmungs-und Herzversagen führenTod in der dritten oder vierten Lebensjahrzehnt ein. Obwohl das ursächliche Gen wurde vor über 25 Jahren entdeckt, 2, gibt es keine Heilung für DMD zur Verfügung. Allerdings verbesserte Gesundheitsversorgung und der Einsatz von Kortikosteroiden Lebenserwartung in der westlichen Welt 3 erhöht. Mit der Verwendung von Tiermodellen, wie der mdx-Maus, leiten wichtige Schritte in der Entdeckung der potenziellen therapeutischen Strategien vorgenommen wurden. Die mdx-Maus ist die am häufigsten verwendeten DMD-Maus-Modell. Es hat eine Punktmutation in Exon 23 des murinen Dmd Gen und damit fehlt Dystrophin-4. In den letzten paar Jahren haben viele vorgeschlagenen Strategien in klinischen Studien 5-9 fortgeschritten ist. In diesen Studien, die Verbesserung der Muskelfunktion ist der primäre Endpunkt, die Bedeutung der Prüfung der Nutzen der Verbindungen auf die Muskelfunktion bei Mäusen während der präklinischen Phase der Prüfung zugrunde liegen. Wie DMDPatienten, auch die negativen Muskelfasern Dystrophin von mdx-Mäusen sind anfällig für induzierte Schäden zu üben und ihre Muskelfunktion im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen C57BL/10ScSnJ beeinträchtigt. Diese Beeinträchtigung kann mit einer Vielzahl von funktionellen Tests beurteilt werden. Einige dieser Tests sind nicht-invasive und nicht mit Muskel Pathologie (zB forelimb Griffstärke, hängende Tests und Rotarod Laufen) stören. Daher können sie verwendet werden, um den natürlichen Verlauf der Krankheit zu überwachen oder zu bestimmen, die Auswirkungen der Verbindungen auf den Krankheitsverlauf werden. Um erhalten eine eingehende Bild von dem Einfluss der Verbindungen auf die Muskelfunktion in mdx-Mäusen, eine Funktionsprüfung Regime, das nicht mit Fortschreiten der Erkrankung, die aus allen diesen Tests nicht stört kann verwendet werden, 10 werden. Alternativ kann gezwungen Laufband verwendet werden, um absichtlich verschärfen Fortschreiten der Krankheit und testen Sie die Schutzkapazitäten von Verbindungen 11 werden. Das Laufband kann auchals Ergebnis Maßnahme eingesetzt, in denen Laufzeit bis Erschöpfung gemessen 12, oder als Instrument zur Ermüdung mdx-Mäusen, so dass sie weniger gut durchzuführen in einer anschließenden Funktionstest gewährleistet größere Leistungsunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen 13. Bei der Auswahl der Funktionstests, sollten ihre Wirkung auf den Krankheitsverlauf im Auge besonders bei der Prüfung dystrophischen Mäusen wie der mdx-Maus 14 gehalten werden. Wir beschreiben hier im Detail, wie die am häufigsten verwendeten Funktionstests eine zuverlässige und reproduzierbare Weise auf der Grundlage von Standard-Betriebsverfahren der TREAT-NMD-Netzwerk durchzuführen. <a href="http://www.treat-nmd.eu/resources/research-resources/dmd-sops/" target="_blank">Klicken Sie hier, um die TREAT-NMD besuchen</a> .

<table><tbody><tr><td>Mouse grip strength meter</td><td>Chatillon DFE (resold by Columbus Instruments)</td><td># 80529</td><td></td></tr><tr><td>Hanging wire 2 limbs device</td><td>Cloth hanger or custom made device</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hanging wire 4 limbs device</td><td>Lid of rat cage or custom made device</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Rotarod</td><td>Ugo Basil</td><td># 47600</td><td></td></tr><tr><td>Treadmill for mice Exer 3/6</td><td>Columbus Instruments</td><td># 1055SRM</td><td></td></tr></tbody></table>

assessing functional performance in the mdx mouse model

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere und progressive Muskel verschwenden Erkrankung, für die keine Heilung ist. Dennoch haben mehrere potenzielle pharmazeutische Verbindungen und Gentherapieansätze in klinischen Studien vorangekommen. Mit Verbesserung der Muskelfunktion die wichtigste Endpunkt in diesen Studien wurde viel Wert auf die Einrichtung zuverlässige, reproduzierbare und einfach zu Funktionstests durchführen, um klinisch vorge beurteilen Muskelfunktion, Kraft, Kondition und Koordination in der gelegt mdx-Maus-Modell für DMD. Beide invasive und nicht-invasive Tests zur Verfügung stehen. Tests, die die Krankheit nicht verschlimmern Sie können verwendet werden, um den natürlichen Verlauf der Erkrankung und die Wirkung von therapeutischen Interventionen (zB. Forelimb Greifkraft-Test, zwei Hänge Tests entweder mit einem Draht oder ein Gitter und Rotarod Laufen) zu bestimmen. Alternativ kann gezwungen Laufband zur Progression der Krankheit zu verbessern und / oder zu beurteilenschützende Wirkung von therapeutischen Interventionen auf den Krankheits Pathologie. Wir beschreiben, wie diese am häufigsten verwendeten funktionellen Tests in zuverlässiger und reproduzierbarer Weise durchzuführen. Mit Hilfe dieser Protokolle auf Basis von Standard-Betriebsverfahren ermöglicht den Vergleich der Daten zwischen verschiedenen Laboratorien.

Die Vordergliedmaße Griffstärke von Wildtyp-und mdx-Mäusen erhöht im Alter zwischen 4-12 Wochen und reduziert wieder in älteren Mäusen. Wertminderungen in Kraft kann bereits in jungen mdx-Mäusen beobachtet werden. Repräsentative Daten von 9 Wochen alte weibliche Mäuse werden in den 1A und 1 B gezeigt. Obwohl Müdigkeit nicht zwischen die Stämme unterscheiden sich noch in diesem Alter sind mdx-Mäusen schwächer als Wildtyp-Mäusen. Wir haben keine Da...

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Assessing Functional Performance in the Mdx Mouse Model

Der primäre Endpunkt in klinischen Studien für neuromuskuläre Erkrankungen ist in der Regel die Muskelfunktion verbessert. Daher die Beurteilung des Einflusses von möglichen therapeutischen Verbindungen auf die Muskelleistung in Maus-Modellen vor, klinisch von großer Bedeutung ist. Wir beschreiben hier einige funktionale Tests, um dieses Problem anzugehen.

Beurteilung der Funktionsentwicklung in der<em&gt; Mdx</em&gt; Maus-Modell

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe and progressive muscle wasting disorder for which no cure is available. Nevertheless, several potential ...

assessing-functional-performance-in-the-mdx-mouse-model

Research

JoVE Journal

Behavior

Assessing Functional Performance in the Mdx Mouse Model

32.3K Aufrufe.  Leiden University Medical Center.  Der primäre Endpunkt in klinischen Studien für neuromuskuläre Erkrankungen ist in der Regel die Muskelfunktion verbessert. Daher die Beurteilung des Einflusses von möglichen therapeutischen Verbindungen auf die Muskelleistung in Maus-Modellen vor, klinisch von großer Bedeutung ist. Wir beschreiben hier einige funktionale Tests, um dieses Problem anzugehen. 

Serie: Assessing Functional Performance in the Mdx Mouse Model

Assessment of Sensorimotor Function in Mouse Models of Parkinson's Disease

Sensitive and reliable behavioral outcome measures are essential to the evaluation of potential therapeutic treatments in preclinical trials for many neurodegenerative diseases. In Parkinson's disease, sensorimotor tests sensitive to varying degrees of nigrostriatal dysfunction are fundamental for testing the efficacy of potential therapeutics. Reliable and quite elegant sensorimotor measures exist for rats, however many of these tests measure sensorimotor asymmetry within the rat and are not entirely suitable for the newer genetic mouse models of PD. We have put together a battery of sensorimotor tests inspired by the sensitive tests in rats and adapted for mice. The test battery highlighted in this study is chosen for a) its sensitivity in a wide variety of mouse models of PD, b) its ease in implementing into a study, and c) its low expense. These tests have proven useful in characterizing novel genetic mouse models of PD as well as in testing potential disease-modifying therapies.

In Parkinson's disease and movement disorders in general, sensitive and reliable behavioral assays are essential for testing novel potential therapeutics. Here, we describe a manageable battery of sensorimotor tests for mice that are sensitive to varying degrees of injury to the nigrostriatal system and useful for preclinical studies.

Beurteilung der Sensomotorik in Maus-Modellen der Parkinson-Krankheit

Sensitive and  reliable behavioral outcome measures are essential to the evaluation of  potential therapeutic treatments in preclinical trials for many  ...

Forschung

Verhalten

Measuring the Strength of Mice

Kondziela7 devised the inverted screen test and published it in 1964. It is a test of muscle strength using all four limbs. Most normal mice easily score maximum on this task; it is a quick but insensitive gross screen, and the weights test described in this article will provide a finer measure of muscular strength.
There are also several strain gauge-based pieces of apparatus available commercially that will provide more graded data than the inverted screen test, but their cost may put them beyond the reach of many laboratories which do not specialize in strength testing. Hence in 2000 a cheap and simple apparatus was devised by the author. It consists of a series of chain links of increasing length, attached to a "fur collector" a ball of fine wire mesh sold for preventing limescale build up in hard water areas. An accidental observation revealed that mice could grip these very tightly, so they proved ideal as a grip point for a weight-lifting apparatus. A common fault with commercial strength meters is that the bar or other grip feature is not thin enough for mice to exert a maximum grip. As a general rule, the thinner the wire or bar, the better a mouse can grip with its small claws.
This is a pure test of strength, although as for any test motivational factors could potentially play a role. The use of scale collectors, however, seems to minimize motivational problems as the motivation appears to be very high for most normal young adult mice.

Deficits in muscular strength occur in many clinical conditions such as motor neuron disease. The inverted screen and weight lifting tests described here measure strength in mice almost exclusively, with minimal influence of factors such as coordination.

Messung der Stärke von Mäusen

Kondziela7 devised the inverted screen test and published it in 1964. It is a test of muscle strength using all four limbs. Most normal mice easily score ...

Medizin

Behavioral and Locomotor Measurements Using an Open Field Activity Monitoring System for Skeletal Muscle Diseases

The open field activity monitoring system comprehensively assesses locomotor and behavioral activity levels of mice. It is a useful tool for assessing locomotive impairment in animal models of neuromuscular disease and efficacy of therapeutic drugs that may improve locomotion and/or muscle function. The open field activity measurement provides a different measure than muscle strength, which is commonly assessed by grip strength measurements. It can also show how drugs may affect other body systems as well when used with additional outcome measures. In addition, measures such as total distance traveled mirror the 6 min walk test, a clinical trial outcome measure. However, open field activity monitoring is also associated with significant challenges: Open field activity measurements vary according to animal strain, age, sex, and circadian rhythm. In addition, room temperature, humidity, lighting, noise, and even odor can affect assessment outcomes. Overall, this manuscript provides a well-tested and standardized open field activity SOP for preclinical trials in animal models of neuromuscular diseases. We provide a discussion of important considerations, typical results, data analysis, and detail the strengths and weaknesses of open field testing. In addition, we provide recommendations for optimal study design when using open field activity in a preclinical trial.

Open field activity levels are used to assess locomotive and behavioral activity levels. This protocol provides a well-designed, standardized protocol to use in preclinical trials for neuromuscular disorders.

Verhaltens-und Bewegungsapparat Messungen mit einem offenen Feld Activity Monitoring-System für Skelettmuskelerkrankungen

The open field activity monitoring system comprehensively assesses locomotor and behavioral activity levels of mice. It is a useful tool for assessing ...

Morris Water Maze Test: Optimization for Mouse Strain and Testing Environment

The Morris water maze (MWM) is a commonly used task to assess hippocampal-dependent spatial learning and memory in transgenic mouse models of disease, including neurocognitive disorders such as Alzheimer&#8217;s disease. However, the background strain of the mouse model used can have a substantial effect on the observed behavioral phenotype, with some strains exhibiting superior learning ability relative to others. To ensure differences between transgene negative and transgene positive mice can be detected, identification of a training procedure sensitive to the background strain is essential. Failure to tailor the MWM protocol to the background strain of the mouse model may lead to under- or over- training, thereby masking group differences in probe trials. Here, a MWM protocol tailored for use with the F1 FVB/N x 129S6 background is described. This is a frequently used background strain to study the age-dependent effects of mutant P301L tau (rTg(TauP301L)4510 mice) on the memory deficits associated with Alzheimer&#8217;s disease. Also described is a strategy to re-optimize, as dictated by the particular testing environment utilized.

This manuscript describes a Morris water maze (MWM) protocol tailored for use with a commonly used mouse model of Alzheimer's disease. The MWM is widely used in transgenic mouse models. Implementation of a procedure sensitive to the background strain of the mouse model is essential for detecting group differences.

Morris Wasser-Labyrinth-Test: Optimierung für Mausstamm und Testumgebung

 The Morris water maze (MWM) is a commonly used task to assess hippocampal-dependent spatial learning and memory in transgenic mouse models of disease, ...

Measuring Motor Coordination in Mice

Mice are increasingly being used in behavioral neuroscience, largely replacing rats as the behaviorist's animal of choice. Before aspects of behavior such as emotionality or cognition can be assessed, however, it is vital to determine whether the motor capabilities of e.g. a mutant or lesioned mouse allow such an assessment. Performance on a maze task requiring strength and coordination, such as the Morris water maze, might well be impaired in a mouse by motor, rather than cognitive, impairments, so it is essential to selectively dissect the latter from the former. For example, sensorimotor impairments caused by NMDA antagonists have been shown to impair water maze performance2. 
Motor coordination has traditionally been assessed in mice and rats by the rotarod test, in which the animal is placed on a horizontal rod that rotates about its long axis; the animal must walk forwards to remain upright and not fall off. Both set speed and accelerating versions of the rotarod are available.
The other three tests described in this article (horizontal bar, static rods and parallel bars) all measure coordination on static apparatus. The horizontal bar also requires strength for adequate performance, particularly of the forelimbs as the mouse initially grips the bar just with the front paws. 
Adult rats do not perform well on tests such as the static rods and parallel bars (personal observations); they appear less well coordinated than mice. I have only tested male rats, however, and male mice seem generally less well coordinated than females. Mice appear to have a higher strength:weight ratio than rats; the Latin name, Mus musculus, seems entirely appropriate. The rotarod, the variations of the foot fault test12 or the Catwalk (Noldus)15 apparatus are generally used to assess motor coordination in rats.

Protocols are presented for two established motor coordination tasks, the accelerating rotarod and horizontal bar, also two tests developed in Oxford recently, the static rods and parallel bars. These tests can detect motor impairments potentially of interest in their own right, as well as being possible variables in tests of other areas of behavior.

Mess-motorische Koordination in Mäuse

Mice are increasingly being used in behavioral neuroscience, largely replacing rats as the behaviorist's animal of choice. Before aspects of behavior such ...

Neurowissenschaften

T-maze Forced Alternation and Left-right Discrimination Tasks for Assessing Working and Reference Memory in Mice

Forced alternation and left-right discrimination tasks using the T-maze have been widely used to assess working and reference memory, respectively, in rodents. In our laboratory, we evaluated the two types of memory in more than 30 strains of genetically engineered mice using the automated version of this apparatus. Here, we present the modified T-maze apparatus operated by a computer with a video-tracking system and our protocols in a movie format. The T-maze apparatus consists of runways partitioned off by sliding doors that can automatically open downward, each with a start box, a T-shaped alley, two boxes with automatic pellet dispensers at one side of the box, and two L-shaped alleys. Each L-shaped alley is connected to the start box so that mice can return to the start box, which excludes the effects of experimenter handling on mouse behavior. This apparatus also has an advantage that in vivo microdialysis, in vivo electrophysiology, and optogenetics techniques can be performed during T-maze performance because the doors are designed to go down into the floor. In this movie article, we describe T-maze tasks using the automated apparatus and the T-maze performance of &alpha;-CaMKII+/- mice, which are reported to show working memory deficits in the eight-arm radial maze task. Our data indicated that &alpha;-CaMKII+/- mice showed a working memory deficit, but no impairment of reference memory, and are consistent with previous findings using the eight-arm radial maze task, which supports the validity of our protocol. In addition, our data indicate that mutants tended to exhibit reversal learning deficits, suggesting that &alpha;-CaMKII deficiency causes reduced behavioral flexibility. Thus, the T-maze test using the modified automatic apparatus is useful for assessing working and reference memory and behavioral flexibility in mice.

This article presents the protocol of T-maze tests using a modified automated apparatus for assessing the learning and memory functions in mice.

T-Labyrinth Erzwungener Wechsel und die Links-Rechts-Discrimination Aufgaben für die Beurteilung der Arbeitsbedingungen und Referenz-Gedächtnis bei Mäusen

Forced alternation and left-right discrimination tasks using the T-maze have been widely used to assess working and reference memory, respectively, in ...

A Simple and Low-cost Assay for Measuring Ambulation in Mouse Models of Muscular Dystrophy

Measuring functional outcomes in the treatment of muscular dystrophy is an essential aspect of preclinical testing. The assessment of voluntary ambulation in mouse models is a non-invasive and reproducible activity assay that is directly analogous to measures of patient ambulation such as the 6-minute walk test and related mobility scores. Many common methods for testing mouse ambulation speed and distance are based on the open field test, where an animal&#39;s free movement within an arena is measured over time. One major downside to this approach is that commercial software and equipment for high-resolution motion tracking is expensive and may require transferring mice to specialized facilities for testing. Here, we describe a low-cost, video-based system for measuring mouse ambulation that utilizes free and open-source software. Using this protocol, we demonstrate that voluntary ambulation in the dystrophin-null mdx mouse model for Duchenne muscular dystrophy (DMD) is decreased relative to wild-type mouse activity. In mdx mice expressing the utrophin transgene, these activity deficits are not observed and the total distance traveled is indistinguishable from wild-type mice. This method is effective for measuring changes in voluntary ambulation associated with dystrophic pathology, and provides a versatile platform that can be readily adapted to diverse research settings.

This protocol describes a flexible, low-cost system for measuring mouse ambulation in an open field activity assay. We show that a 6-minute ambulation assay based on this system detects a decrease in voluntary movement in mdx mice, and accurately distinguishes improvement in a muscle-specific rescue of these animals.

Eine einfache und kostengünstige Test zur Messung der Gehfähigkeit in Mausmodellen der Muskeldystrophie

Measuring functional outcomes in the treatment of muscular dystrophy is an essential aspect of preclinical testing. The assessment of voluntary ambulation ...

<meta charset="utf8"></head><body>Verhaltensassays für Autismus-Spektrum-Störungen in Mausmodellen

Strategies for Assessing Autistic-Like Behaviors in Mice

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurobiologically complex condition with a heterogeneous genetic etiology. Clinically, ASD is diagnosed by social communication impairments and restrictive or repetitive behaviors, such as hand flapping or lining up objects. These behavioral patterns can be reliably observed in mouse models with ASD-linked genetic mutations, making them highly useful tools for studying the underlying cellular and molecular mechanisms in ASD. Understanding how genetic changes affect the neurobiology and behaviors observed in ASD will facilitate the development of novel targeted therapeutic compounds to ameliorate core behavioral impairments. Our lab has employed several protocols encompassing well-described training and testing procedures that reflect a wide range of behavioral deficits related to ASD. Here, we detail two assays to study the core features of ASD in mouse models: self-grooming (a measure of repetitive behavior) and the three-chamber social interaction test (a measure of social interaction approach and preference for social novelty).

<meta charset="utf8"></head><body>Strategien zur Beurteilung autistischer Verhaltensweisen bei Mäusen

Rodent models are valuable tools for studying core behaviors related to autism spectrum disorder (ASD). In this article, we expound on two behavioral tests for modeling the core features of ASD in mice: self-grooming, which assesses repetitive behavior, and the three-chamber social interaction test, which documents social impairments.

Strategien zur Beurteilung autistischer Verhaltensweisen bei Mäusen

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurobiologically complex condition with a heterogeneous genetic etiology. Clinically, ASD is diagnosed by social ...

Beurteilung der Funktionsentwicklung in der

Zusammenfassung

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Eine einfache und kostengünstige Test zur Messung der Gehfähigkeit in Mausmodellen der Muskeldystrophie

Strategien zur Beurteilung autistischer Verhaltensweisen bei Mäusen

Strategien zur Beurteilung autistischer Verhaltensweisen bei Mäusen

Strategien zur Beurteilung autistischer Verhaltensweisen bei Mäusen