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  • Déclarations de divulgation
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  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

L'article actuel décrit un protocole détaillé pour le jeûne intermittent isocalorique 2:1 pour protéger et traiter contre l'obésité et le métabolisme altéré de glucose dans les souris sauvages-type et ob/ob.

Résumé

Le jeûne intermittent (IF), une intervention diététique impliquant la restriction périodique d'énergie, a été considéré pour fournir de nombreux avantages et contrecarrer des anomalies métaboliques. Jusqu'à présent, différents types de modèles IF ayant des durées variables de jeûne et de périodes d'alimentation ont été documentés. Cependant, l'interprétation des résultats est difficile, car bon nombre de ces modèles impliquent des contributions multifactorielles provenant à la fois de stratégies de restriction du temps et des calories. Par exemple, le modèle alternatif de jeûne de jour, souvent utilisé comme régime de FI de rongeur, peut avoir comme conséquence la sous-alimentation, suggérant que les avantages pour la santé de cette intervention sont probablement négociés par la restriction calorique et les cycles de jeûne-refeeding. Récemment, il a été démontré avec succès que 2:1 IF, comprenant 1 jour de jeûne suivi de 2 jours d'alimentation, peut fournir une protection contre l'obésité induite par l'alimentation et les améliorations métaboliques sans une réduction de l'apport calorique global. Présenté ici est un protocole de cette intervention isocalorique 2:1 IF chez les souris. On décrit également un protocole d'alimentation par paires (PF) nécessaire pour examiner un modèle de souris avec des comportements alimentaires modifiés, tels que l'hyperphagie. Utilisant le régime 2:1 DE IF, il est démontré que la FI isocaloric mène au gain de poids corporel réduit, à l'homéostasie améliorée de glucose, et à la dépense énergétique élevée. Ainsi, ce régime peut être utile pour étudier les impacts de la FI sur la santé sur diverses conditions de la maladie.

Introduction

Le mode de vie moderne est associé à un temps d'apport alimentaire quotidien plus long et à des périodes de jeûne plus courtes1. Cela contribue à l'épidémie mondiale actuelle d'obésité, avec des inconvénients métaboliques observés chez l'homme. Le jeûne a été pratiqué tout au long de l'histoire humaine, et ses divers avantages pour la santé comprennent une durée de vie prolongée, des dommages oxydatifs réduits, et l'homéostasie de l'énergie optimisée2,3. Parmi plusieurs façons de pratiquer le jeûne, la privation d'énergie périodique, appelée jeûne intermittent (IF), est une méthode diététique populaire qui est largement pratiquée par la population générale en raison de son régime facile et simple. Des études récentes dans des modèles précliniques et cliniques ont démontré que la FI peut fournir des avantages pour la santé comparables à un jeûne prolongé et une restriction calorique, suggérant que la FI peut être une stratégie thérapeutique potentielle pour l'obésité et les maladies métaboliques2,3,4,5.

Les régimes IF varient en termes de durée et de fréquence de jeûne. Le jeûne de jour alternatif (c.-à-d., alimentation d'un jour/1 jour de jeûne ; 1:1 IF) a été le régime DE FI le plus couramment utilisé chez les rongeurs pour étudier ses impacts bénéfiques sur la santé sur l'obésité, les maladies cardio-vasculaires, les maladies neurodégénératives, etc.2,3. Cependant, comme indiqué dans les études précédentes6,7, et plus mécaniste confirmé dans notre analyse de l'apport énergétique8, 1:1 LES résultats DE SI dans la sous-alimentation (-80%) en raison du manque de temps d'alimentation suffisant pour compenser la perte d'énergie. Cela rend difficile à savoir si les avantages pour la santé conférés par 1:1 IF sont médiés par la restriction calorique ou la modification des habitudes alimentaires. Par conséquent, un nouveau régime DE FI a été développé et est montré ici, comprenant un modèle de jeûne de 2 jours/1 jour (2:1 IF), qui fournit aux souris le temps suffisant pour compenser l'apport alimentaire (99%) et le poids corporel. Ces souris sont ensuite comparées à un groupe ad libitum (AL). Ce régime permet d'examiner les effets de la FI isocalorique en l'absence de réduction calorique chez les souris de type sauvage.

En revanche, dans un modèle de souris qui présente un comportement alimentaire altéré, l'alimentation AL peut ne pas être une condition de contrôle appropriée pour comparer et examiner les effets de 2:1 IF. Par exemple, puisque les souris ob/ob (un modèle génétique couramment utilisé pour l'obésité) présentent l'hyperphagie due au manque de leptine régulant l'appétit et la satiété, ceux avec 2:1 SI présentent une consommation calorique réduite de 20% par rapport aux souris ob/ob avec l'alimentation D'AL. Ainsi, pour examiner et comparer correctement les effets de la FI chez les souris ob/ob, un groupe d'alimentation par paires comme un contrôle approprié doit être employé.

Dans l'ensemble, un protocole complet est fourni pour effectuer isocaloric 2:1 IF, y compris l'utilisation d'un contrôle de l'alimentation par paires. Il est en outre démontré que l'isocaloric 2:1 IF protège des souris contre l'obésité d'alimentation-induite de haut en graisse et/ou le dysfonctionnement métabolique dans les souris sauvages-type et ob/ob. Ce protocole peut être utilisé pour examiner les effets bénéfiques sur la santé de 2:1 IF sur diverses conditions pathologiques, y compris les troubles neurologiques, les maladies cardiovasculaires et le cancer.

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Protocole

Toutes les méthodes et protocoles ici ont été approuvés par les comités de soins aux animaux du Service de soins aux animaux et vétérinaires (SCVS) de l'Université d'Ottawa et du Centre de phénogénomique (TCP) et conformes aux normes du Conseil canadien sur les soins aux animaux. Il convient de noter que toutes les procédures décrites ici doivent être exécutées sous l'approbation institutionnelle et gouvernementale ainsi que par le personnel qui est techniquement compétent. Toutes les souris étaient logées dans des cages ventilées standard dans des pièces contrôlées par la température et l'humidité avec des cycles de lumière/obscurité de 12 h/12 h (21 à 22 oC, 30 % à 60 % d'humidité pour un logement normal) et un accès gratuit à l'eau. Des souris mâles de C57BL/6J et d'ob/ob ont été obtenues du laboratoire de Jackson.

1. 2:1 Régime isocalorique DE la FI

  1. Pour les modèles de souris maigres et induits par l'alimentation, préparez un régime alimentaire normal (17 % de matières grasses, ND) ou un régime riche en matières grasses (45 % de matières grasses, HFD).
    REMARQUE : 60% HFD peut être employé pour induire l'obésité diète-induite grave ; pourtant, en raison de la douceur des granulés alimentaires, il est relativement difficile de mesurer avec précision l'apport alimentaire quotidien. Un système automatisé de mesure continue peut améliorer la polyvalence pour plusieurs types de régimes.
  2. Mesurer le poids corporel de base et la composition corporelle de chaque souris à l'âge de 7 semaines à l'aide d'une balance et echoMRI, respectivement.
    REMARQUE: Consultez la section 3 pour mesurer la composition corporelle.
  3. Basé sur le poids corporel et les résultats de composition corporelle, aléatoirement et également diviser 7 souris mâles de 7 semaines C57BL/6J en deux groupes : ad libitum (AL) et les groupes intermittents de jeûne (IF).
  4. Placez deux à trois souris par cage et assurez-vous un accès gratuit à l'eau potable.
    REMARQUE: Le nombre de souris par cage peut affecter le comportement d'apport alimentaire. Il est recommandé de maintenir un nombre égal de souris par cage dans tous les groupes au cours de l'étude.
  5. Fournir 1 semaine d'acclimatation au nouvel environnement de cage et de régime avant de commencer le régime DE IF.
  6. Période de jeûne : déplacer les souris dans une cage propre avec literie fraîche à 12 h. N'ajoutez pas de nourriture pour le groupe SI, tout en fournissant une quantité de nourriture pesée au groupe AL.
    REMARQUE: Pour chaque cycle de jeûne, il est important de changer de cage pour les groupes AL et IF afin de s'assurer que les deux groupes sont exposés à la même quantité de temps de manipulation.
  7. Après 24 h, mesurer le poids des souris dans les deux groupes et les restes de nourriture dans les cages AL.
    REMARQUE: Assurez-vous d'inclure le poids des miettes de nourriture sur la trémie et le fond de la cage, en particulier lorsque vous utilisez hFD, que les souris souvent enlever de petites pastilles ou des fragments de nourriture de la trémie et de les garder près des sites de nidification. L'apport énergétique moyen par souris à la fin de chaque cycle de 2:1 (3 jours) est d'environ 35 kcal, soit 10 g pour un régime alimentaire normal (3,3 kcal/g) et 7 g pour le HFD (4,73 kcal/g).
  8. Période d'alimentation : fournir une quantité de nourriture pesée à 12 h pour les groupes AL et IF.
  9. Après 48 h de fournir la nourriture, mesurer le poids des restes de nourriture et de souris.
  10. Répétez les étapes 1,6 à 1,10 pour la durée de l'étude(p. ex. 16 semaines).

2. Groupe de contrôle de l'alimentation par paires (PF)

REMARQUE: Pour une expérience SI dans laquelle un changement de comportement alimentaire est observé dans un modèle de souris (par exemple, l'hyperphagie chez les souris ob/ob), il est nécessaire d'avoir un groupe d'alimentation par paires comme un contrôle pour une comparaison calorique-indépendante appropriée à IF.

  1. Pour le groupe témoin PF, échelonner le calendrier d'expérience de telle sorte que la même quantité d'aliments consommées par le groupe SI est offerte au groupe PF (figure 2).
  2. Mesurer la quantité d'aliments consommées par le groupe SI sur 2 jours de période de réalimentation.
  3. Divisez cette quantité d'aliments consommés dans le groupe SI uniformément en trois proportions et fournissez-la quotidiennement au groupe PF à 12 h.
    REMARQUE: Fournir une quantité égale de nourriture par jour est essentiel. Dans le cas des souris atteintes d'hyperphagie, si les souris nourries en couple reçoivent une quantité de nourriture inférieure à leur consommation volontaire à la fois, elles consommeront probablement tous les aliments fournis et se feront un jeûne efficace. Cela peut alors empêcher la comparaison appropriée aux souris SI-traitées et confondre le résultat.
  4. Répétez les étapes 2.1-2.3 pour la durée de l'étude.

3. Analyse de la composition corporelle

REMARQUE: Étant donné que la FI à long terme affecte le poids corporel chez la souris, la composition corporelle peut être mesurée à des cycles appropriés (p. ex., tous les 3 ou 4 cycles) à l'aide d'un analyseur de composition corporelle pour quantifier la graisse et la masse maigre chez les souris vivantes non anesthésiées.

  1. Allumez l'analyseur de composition corporelle.
    REMARQUE: Avant de commencer le programme, laissez la machine allumée pendant au moins 2 à 3 h pour vous réchauffer.
  2. Exécutez un test système sur l'analyseur de composition corporelle pour tester sa précision de mesure. Si nécessaire, calibrer le système à l'aide d'échantillons d'huile de canola et d'eau.
  3. Mesurez le poids corporel de chaque souris.
  4. Placez la souris dans un petit porte-bébé cylindrique animal.
  5. Insérez un délimiter pour limiter le mouvement physique de la souris pendant la mesure et placez le support dans l'analyseur de composition corporelle.
  6. Exécutez le programme de numérisation.
    REMARQUE: Il faut environ 90 à 120 s pour analyser.
  7. Après la mesure, retirez le support de l'équipement et ramenez la souris dans la cage.
    REMARQUE: Un protocole plus détaillé peut être trouvé dans une publication précédente9.

4. Tests de tolérance au glucose et à l'insuline

  1. Pour le test de tolérance au glucose (TGT), mesurez le poids corporel et la composition corporelle de chaque souris avant de soumettre au jeûne et marquez la queue avec un marqueur permanent pour une indexation facile et rapide.
  2. Placez les souris dans de nouvelles cages sans nourriture à 19 h pour le jeûne de nuit.
    REMARQUE: Le jeûne de nuit est le protocole standard, mais en raison de la physiologie de la souris (par exemple, l'utilisation accrue de glucose après le jeûne prolongé10,11), le jeûne plus court (6 h) peut être utilisé comme décrit pour ITT.
  3. Après le jeûne de 14 à 16 h (9 h le lendemain matin), mesurez le poids corporel et la composition corporelle de chaque souris et calculez la quantité de dosage de glucose en fonction du poids corporel.
    REMARQUE: Pour éviter la surestimation de l'intolérance au glucose chez les souris obèses, la masse maigre obtenue à partir de l'analyse de la composition corporelle peut être utilisée pour calculer la dose de glucose12,13.
  4. Pour chaque souris, couper le bout de la queue (0,5 à 1,0 mm) à l'aide de ciseaux chirurgicaux propres. Après avoir essuyé la première goutte de sang, tirer une goutte de sang frais de la queue et de mesurer le taux de glycémie de base à jeun avec le glucomètre.
    REMARQUE: La coupe supplémentaire de queue n'est pas exigée pour chaque mesure de glucose sanguin pendant GTT ou ITT. La plaie peut être rafraîchie en l'abrasant avec de la gaze pour tirer une goutte de sang.
  5. Soumettre les souris à une injection intrapéritonéale (i.p.) de glucose (1 mg/g de poids corporel).
    REMARQUE: Sur la base de l'objectif d'une expérience(p. ex., l'examen des effets de l'incrétine), l'administration orale du glucose peut être effectuée par gavage oral. Le protocole pour le GTT oral (OGTT) peut être trouvé dans une autre étude14.
  6. Mesurez la glycémie de la queue à 0, 5, 15, 30, 60 et 120 min d'injection post-glucose.
  7. Après avoir terminé le GTT, fournir une quantité suffisante de nourriture.
  8. Pour le test de tolérance à l'insuline (ITT), retirer les aliments à 9h00.
    REMARQUE: Étant donné que gtT et ITT sont des expériences induisant le stress pour les souris qui peuvent élever les niveaux de glucose sanguin et changer la physiologie, il est recommandé d'effectuer ITT après avoir fourni au moins 2 à 3 jours de récupération après l'expérience GTT.
  9. Après le jeûne pendant 6 h (3:00 PM), mesurez la glycémie de ligne de base de la queue comme décrit dans l'étape 4.4.
  10. Sujets de souris à l'injection d'insuline (0,65 mU/g de poids corporel).
  11. Mesurez la glycémie de la queue à 0, 15, 30, 60, 90 et 120 min d'injection post-insuline.
  12. Après avoir terminé ITT, fournir une quantité suffisante de nourriture.

5. Calorimétrie indirecte

REMARQUE: Le métabolisme énergétique des souris traitées par IF peut être évalué davantage par calorimétrie indirecte sur un seul cycle de FI. Cela permettra de mesurer la consommation d'oxygène (VO2),la production de dioxyde de carbone (VCO2),le ratio d'échange respiratoire (RER) et la chaleur (kcal/h).

  1. Activez la puissance du système calorimètre indirect d'au moins 2 h avant d'exécuter l'expérience.
    REMARQUE: Cet échauffement du système est important pour une mesure précise.
  2. Préparer les cages avec une literie propre, remplir les bouteilles d'eau et ajouter la quantité pré-pesée de chow aux trémies de nourriture.
  3. Vérifiez l'état du Drierite et du soda à la lime. Si un indicateur de couleur de la Drierite apparaît rose, ce qui indique que le Drierite a absorbé une grande quantité d'humidité, il est nécessaire de remplacer ou de garnir par drierite fraîche.
  4. Calibrer le système à l'aide d'un gaz avec la composition spécifique (0,5% CO2, 20,5% O2).
  5. Mesurer le poids corporel et la composition corporelle de chaque souris, qui sera utilisé pour normaliser les données VO2 et VCO2.
  6. Placez délicatement une souris par cage.
  7. Assembler les cages métaboliques, les placer dans la chambre de l'environnement à température contrôlée, et se connecter aux conduites de gaz et au câble du capteur d'activité.
  8. Après avoir mis en place le profil d'expérience en ajoutant des paramètres expérimentaux appropriés à l'aide du logiciel, exécutez le programme pour la mesure. Le but de la mesure du premier jour est de fournir une période d'acclimatation et de mesurer le métabolisme énergétique de base.
  9. À 12 h le lendemain, soumettez les souris à 24 h de jeûne en enlevant les aliments et les miettes de la trémie et du fond de la cage. Si nécessaire, remplacer par une literie propre.
  10. Après 24 h, ajouter la quantité pré-pesée de chow à la trémie de nourriture pour la période de réalimentation.
  11. Continuer à mesurer pendant les 48 prochaines heures. Vérifiez régulièrement si le système fonctionne sans interruption matérielle ou logicielle.
  12. Après avoir terminé la mesure, terminer le programme et ramener les souris à leurs cages d'origine. Mesurer la quantité de restes de nourriture pour examiner l'apport alimentaire.
  13. Le protocole détaillé pour la calorimétrie indirecte peut être trouvé dans une étude précédente9.

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Résultats

La figure 1 montre les analyses d'alimentation après 24 h de jeûne et la comparaison entre 1:1 et 2:1 jeûne intermittent. Une période de jeûne de 24 h a entraîné une réduction de 10 % du poids corporel, qui a été entièrement rétabli après 2 jours de réalimentation (figure 1A). Une période de jeûne de 24 h a induit l'hyperphagie au cours des 2 jours suivants de réalimentation (Figure 1B

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Discussion

Il a été bien documenté que la FI fournit des effets bénéfiques sur la santé sur diverses maladies chez les humains et les animaux8,15,16,17,18,19. Ses mécanismes sous-jacents, tels que l'autophagie et le microbiome intestinal, ont récemment été élucidés. Le protocole présenté décrit un régime isocalorique 2:1...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n'ont rien à révéler.

Remerciements

K.-H.K a reçu l'appui de la Fondation canadienne des maladies du cœur (G-18-0022213), de la Fondation J. P. Bickell et du Fonds de démarrage de l'Institut de cardiologie de l'Université d'Ottawa; H.-K.S. a reçu l'appui de subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (PJT-162083), du boursier Reuben et Helene Dennis et du Prix de recherche sur le diabète de la Financière Sun Life pour la recherche sur le diabète du Banting and Best Diabetes Centre (BBDC) et des Sciences naturelles. et Le Conseil de recherches en génie (CRSNG) du Canada (RGPIN-2016-06610). R.Y.K. a reçu l'appui d'une bourse du Fonds de dotation pour la recherche en cardiologie de l'Université d'Ottawa. J.H.L. a reçu l'appui de la Bourse de doctorat du CRSN et de la Bourse d'études supérieures de l'Ontario. Y.O. a reçu le prix uOHI de deuxième cycle et la bourse d'études supérieures en sciences et technologie de la reine Elizabeth II.

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matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS)Columbus InstrumentsIndirect calorimeter
D-(+)-Glucose solutionSigma-AldrichG8769For GTT
EchoMRI 3-in-1EchoMRIEchoMRI 3-in-1Body composition analysis
Glucometer and stripsBayerContour NEXTThese are for GTT and ITT experiments
High Fat Diet (45% Kcal% fat)Research Diets Inc.#D124513.3 Kcal/g
High Fat Diet (60% Kcal% fat)Research Diets Inc.#D124524.73 Kcal/g
InsulinEl LillyHumulin RFor ITT
Mouse Strain: B6.Cg-Lepob/JThe Jackson Laboratory#000632Ob/Ob mouse
Mouse Strain: C57BL/6JThe Jackson Laboratory#000664
Normal chow (17% Kcal% fat)Harlan#2918
ScaleMettler ToledoBody weight and food intake measurement

Références

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  2. Longo, V. D., Panda, S. Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan. Cell Metabolism. 23 (6), 1048-1059 (2016).
  3. Longo, V. D., Mattson, M. P. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metabolism. 19 (2), 181-192 (2014).
  4. Patterson, R. E., et al. Intermittent Fasting and Human Metabolic Health. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 115 (8), 1203-1212 (2015).
  5. Fontana, L., Partridge, L. Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell. 161 (1), 106-118 (2015).
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  8. Kim, K. H., et al. Intermittent fasting promotes adipose thermogenesis and metabolic homeostasis via VEGF-mediated alternative activation of macrophage. Cell Research. 27 (11), 1309-1326 (2017).
  9. Lancaster, G. I., Henstridge, D. C. Body Composition and Metabolic Caging Analysis in High Fat Fed Mice. Journal of Visualized Experiments. (135), (2018).
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  13. Jorgensen, M. S., Tornqvist, K. S., Hvid, H. Calculation of Glucose Dose for Intraperitoneal Glucose Tolerance Tests in Lean and Obese Mice. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 56 (1), 95-97 (2017).
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