חוסר יציבות גנטית מאפשר לתאים סרטניים לרכוש עמידות לתרופות טיפוליות בקצב מהיר.

לדוגמה, בעוד שהטיפול התרופתי הראשוני יכול לחסל את רוב תאי הגידול, חלק קטן של תאים מוטנטיים עמידים, הנקראים מתמידים, עשויים לסבול את הטיפול התרופתי ולהתחלק ליצירת גידול נוסף. כל התאים של הגידול החדש הזה עמידים כעת לתרופה הראשונית, וכתוצאה מכך כישלון טיפולי.

תאים סרטניים משתמשים במספר אסטרטגיות כדי לפתח עמידות לטיפול.

הראשון הוא עיכוב הפעלת סמים. לדוגמה, התרופה ציטוזין אראבינוסיד המשמשת לטיפול בלוקמיה מיאלוגנית חריפה חייבת להיות מופעלת תוך תאית על ידי אירועי זרחן מרובים. תאים סרטניים עם מוטציות במסלול הפעלה זה יכולים לעכב את ההפעלה של ציטוזין אראבינוסיד, מה שמוביל לעמידות לתרופה.

האסטרטגיה השנייה היא שינוי מטרות סמים. קחו לדוגמה את האנזים topoisomerase II, אשר מפחית סליל-על של דנ"א ומאפשר שכפול DNA חלק יותר בתאים. תרופות אנטי-סרטניות מסוימות מכוונות ומעכבות את פעילות הטופואיזומראז על מנת לעכב את שכפול הדנ"א בתאים סרטניים המתחלקים במהירות.

עם זאת, תאים סרטניים עמידים יכולים לשנות את האנזים topoisomerase II כך שהוא כבר לא יכול להיקשר לתרופה, מה שהופך את התרופה לא יעילה.

אסטרטגיית העמידות השלישית לתרופות היא עלייה בשטף התרופות מהתאים הסרטניים. לדוגמה, הגן MDR1 מקודד לטרנספורטר קלטות קושר ATP, או טרנספורטר ABC, שיכול לשאוב תרופות ליפופיליות אל מחוץ לתא. תאי סרטן עמידים לעתים קרובות מבטאים יתר על המידה את הטרנספורטר, ומפחיתים את הריכוז התוך-תאי של התרופה.

מובילי Mdr1 יכולים להזרים מגוון רחב של תרופות המשמשות בכימותרפיה ולגרום לעמידות לתרופות מרובות בתאים הסרטניים.

אסטרטגיית ההתנגדות הרביעית היא להעלות את תגובת הנזק לדנ"א. תרופות אלקילציה מסוימות הופכות את נוקלאוטיד הגואנין ל-O6-methylguanine, מה שגורם למוטציות לא תואמות בתאי הגידול.

תאי גידול עמידים יכולים לבטא יתר על המידה אנזים הנקרא O6-methylguanine methyltransferase, או MGMT, אשר ממיר את הבסיס השונה בחזרה לגואנין לפני שהמוטציות מועברות לדור הבא, ובכך שולל את פעולת התרופה.